来源：生物探索    2013-04-18

近日，H7N9病毒侵袭上海、江苏、浙江等地，截至昨日23时，全国累计报告人感染H7N9禽流感确诊病例增至77例，其中北京1例，上海30例（11例死亡，4例康复），江苏20例（2例死亡），浙江21例（2例死亡），安徽3例（1例死亡），河南2例。全国各地医学专家纷纷投入到“抗H7N9”的疾控保卫战中，近日，浙江大学医学院附属第一医院首创了一种治疗技术，即将“人工肝血液净化技术”嫁接到“H7N9禽流感”的医治上，其成效也取得可喜进展。据悉，该技术已在6位H7N9禽流感患者身上投入使用，其中，首例使用该技术的患者肺部炎症有明显好转。

浙江大学医学院附属第一医院ICU病房主任医师方强称，“人工肝血液净化技术”的确切含义是指血浆置换和血液吸附技术，即溶解在血液中致炎物质或毒素被吸附到具有丰富表面积的固态物质上藉以从血液中清除炎症物质和毒物。

“通俗来说，‘人工肝’技术是专门用于血液排毒的。”方强说，它采用“换血”的方式把病患血浆中的毒素排掉，即是把病人含有毒素的血浆换成健康的血浆，每一次约换掉全身50%左右的血浆。

方强表示，该技术是浙一正投入研究的项目，它在治疗细菌感染等方面已相当成熟，“将它运用到H7N9禽流感的治疗上，还属于全国首创。”

之所以将“人工肝”技术运用到H7N9禽流感病毒上，方强解释道，人感染H7N9禽流感病毒引起重症肺炎和急性呼吸衰竭的重要原理是“炎症风暴”，即是患者的炎症发展速度很快，在患者血液中存在着一种病毒物质，在加速炎症的扩散。

“所以，我们试图采用一种方式把血液当中的毒害物质排出体外，从而观察病人炎症的状况。”方强表示。

方强介绍道，目前，该医院已有6例H7N9禽流感病患采用“人工肝技术”进行治疗，其中，最早使用该技术的患者，肺部情况有明显好转，肺的透亮度增加，氧和情况开始好转。“另外运用该技术的5名危重病患目前都还活着，毕竟是在生命最危险的时候才选择的救命手段。”

方强表示，并不是所有的H7N9禽流感患者都可以采用这种技术，它仅限于一些高危、濒临死亡的病患，“目前将该技术运用到H7N9禽流感的治疗上还需要更深入的研究探索，但总体来说，苗头是好的。”

人工肝血液净化技术只是人工肝技术的一部分。所谓人工肝技术，就是一种利用血液净化技术暂时替代肝脏功能，使肝细胞得以恢复再生，并最终挽救病人生命的医疗新技术。早在25年前，浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室主任、中国工程院院士李兰娟和她的科研团队就开始了这一领域的技术研究。其研究成果不仅多次获得国家科技进步奖项和国家重大科研专项，而且还得到了国际社会的广泛认可和高度评价。目前，这项崭新的技术已被国际医学界认定。

什么是人工肝？

所谓“人工肝”，并不是说人工制造一个肝脏，用来替换人体的肝脏，而是一套体外循环系统，在临床中逐步形成的一套以血液净化为基础的实用性很强的治疗方法和应用技术，能够部分代替肝脏的功能，因此，一般称之为“人工肝支持系统”。很多人都知道“人工肾”，就是用人工装置代替肾脏功能，进行血液透析，起到过滤和代谢的作用。不过“人工肾”相对简单，“人工肝”要复杂得多，这是因为肝脏除了代谢功能外，还有一个重要的“合成”任务，人体的诸多蛋白，包括凝血因子在内的许多重要因子，都是由肝脏合成分泌的，如果没有这些，人也无法生存下去。只能单纯实现解毒功能的人工肝叫物理人工肝，能实现解毒功能又同时完成部分合成功能的人工肝叫“生物人工肝”，这是目前科技的前沿。生物人工肝中的“核心”就是生物反应器，它由特殊材料作为支架，让人工“培养”的肝细胞在支架上生长。

人工肝用于哪些方面？

人工肝的作用机制在于部分清除患者体内中分子量以上的毒性物质如内毒素、胆红素、胆酸、肿瘤坏死因子、补体激活物等多种血管活性物质，减轻肝脏炎症。与此同时，作为置换的新鲜同型血浆补充了血浆蛋白、凝血因子、调理素等生物活性物质，这样既可减轻患者的水肿、出血，又可减少机体的感染机会，有利于肝细胞的修复和再生。患者治疗前后血清胆红素水平明显下降，肝昏迷症状明显改善，表明“人工肝”治疗起到了降低血氨及维持颅内压的作用。“人工肝”适用于重型肝炎、高胆红素血症、肝性脑病。药物中毒等疾病。当病人的血液通过“人工肝”的中空纤维膜后，含有内毒素、高胆红素以及其他病变因子的血浆就被自动分离、丢弃，将处理过的健康血浆输送给病人，同时一补充生物活性物质，如蛋白质、凝血因子等。

人工肝支持治疗的适应证有：（1）急慢性重型肝炎；（2）其他原因引起的肝功能衰竭(包括药物、手术创伤、过敏、肝切除等)；（3）晚期肝病肝移植围手术期治疗；（4）各种原因引起的高胆红素血症(肝内胆汁淤积、术后高胆红素血症等)；（5）内科治疗无效的慢性肝病肝功能失代偿；（6）多器官功能障碍综合征；（7）自身免疫性肝病。

用于人工肝的肝细胞来源于哪里?

目前人工肝中所使用的肝细胞来源于人和动物肝脏。采用人工肝细胞的优点是引发的并发症少，能合成人体所需蛋白，但来源有限，而且体外培养的细胞增殖缓慢，有些肝细胞在增殖过程中功能丧失。动物肝细胞取自噬齿动物;如兔、猪、鼠、羊等，其中因为猪肝细胞功能与人最接近，所以应用得最多，缺点是实验微型猪及猪肝细胞培养悬液均可检测出猪逆转录病毒(PERV)，直径为100nm，可通过膜孔径为200nm的3A生物反应器，有可能感染患者。另外，动物肝细胞可能合成异基因蛋白，诱发免疫排斥，在培养过程中肝细胞特异功能也会下降。

人工肝中所采用的肝细胞以同种肝细胞最为理想，这就是说用人的肝细胞最好，但由于供体肝脏的严重不足，在组合型人工肝中不可能用正常人肝细胞，于是选择用动物肝细胞。所以医学专家们正在研究永生化细胞系，建立人类肝细胞株。几种主要的生物人工肝应用的细胞基本上都是原代培养的动物肝细胞(主要是猪肝细胞)或人类肝肿瘤细胞系细胞。两类细胞各有优缺点，动物源性肝细胞可大量获得，但有导致人畜共患疾病、将动物源性疾病传染给人类、异种蛋白进入人体导致免疫反应等危险。肿瘤来源的肝细胞系虽可大量增殖，更接近人类肝细胞的功能，但有潜在致瘤的危险。

人工肝技术目前发展的概况与趋势怎样？

人工肝的研制虽已有数十年的历史，但临床应用的疗效还不能令人十分满意。其原因除了肝脏功能太复杂外，还在于不同时期肝衰竭的病理生理的改变又是多种多样的。目前随着对肝衰竭认识的不断深入，人工肝的装置也在不断地改进，以满足临床治疗的要求。人工肝技术经过近年来的迅速发展，已经呈现出如下特点：

(1)治疗应用范围不断扩大：人工肝技术的应用范围从最初治疗暴发性肝衰竭，扩大到后来的慢性重型肝炎、慢性肝炎重度黄疽、胆汁淤积性肝病、急性中毒的解毒以及肝极量切除术和肝移植前后的肝脏支持替代治疗等，对并发严重感染、肝肾综合征、肝性脑病的终末期肝病患者也可起到辅助治疗作用。

(2)从单一治疗模式向多种方法联合或序贯应用发展。即将非生物人工肝和生物人工肝结合起来的组合型生物人工肝支持系统。血浆置换十血浆灌流，血液滤过+血液灌流，血浆置换+分子吸附循环等方法已被国内外广泛采用。在生物人工肝前加用血浆置换、胆红素吸附、血液灌流等非生物人工肝方法，既可加强毒素的清除，又可减少毒素对生物反应器内肝细胞的损害。目前国外多数新开发设计的生物人工肝系统在生物反应器前都带有非生物毒素清除系统，以加强毒素的清除，延长细胞的功能和寿命。

(3)持续性血液净化技术的应用日益广泛：持续性血液净化技术，如持续性血液(透析)滤过、缓慢持续血浆置换、长时间的生物人工肝支持治疗等，强调长时间缓慢持续地清除毒性物质，较长时间维持机体内环境的稳定，以利于肝细胞的再生和功能恢复。

(4)对各种人工肝方法的选择、适应症、不良反应、治疗时机、治疗间隔和预后判断的认识逐渐深入，根据患者的病情和经济承受能力制定个体化的治疗方案，选择最佳的治疗方法，对可能出现的过敏、出血、血压下降已经能够做到有效的治疗和预防，判断预后。

(5)已在肝细胞种类的选择、肝细胞分离与储存，建立长期、多种、高密度、高活性的肝细胞培养系统，培养肝细胞生物学功能方面开展研究。

人工肝技术还有哪些问题需要解决?

人工肝脏不像人工心脏、人工肾、人工肺、人工胰那样仅靠单一作用就能起到血泵、清除代谢产物、进行气体交换即能维持病人生命的疗效。肝脏是人体代谢系统的中心器官，肩负着全身代谢、合成、分解、解毒、激素灭活、凝血物质产生等多方面的功能，设计这样一个功能复杂的人工器官，要比其他人工脏器困难得多。理想的人工肝脏应该与自然的肝脏接近或类似，基本上能够完成正常肝脏的工作，但这项工作极其艰巨。虽然目前人工肝脏的研究及开发很多，但多数停留在提供解毒功能上，人工肝脏技术和设备尚未成熟。现有的几种装置都不能说是人工肝的理想形式，还存在着很多问题需要解决。

(1)人工肝治疗的标准化与规范化，由于人工肝治疗的方法较多，又是一门新兴的学科，所以许多方面尚需规范和标准化。

(2)肝素等抗凝剂的应用：重型肝炎患者本身已有凝血机制障碍，人工肝体外循环治疗时肝素的使用必将进一步加重凝血功能的紊乱。监测APTT指导重型肝炎患者人工肝治疗的肝素用量，可保证治疗的安全顺利进行，并且为人工肝体外循环抗凝剂的规范应用提供依据。

(3)持续性血液净化或联合治疗时，应注意与一般治疗的合理衔接及患者身体的耐受状态。

(4)生物人工肝的细胞来源及生物安全性问题：动物源性肝细胞虽可大量获得，但有导致人畜共患疾病、将动物源性疾病传染给人类、异种蛋白进入人体导致免疫反应等风险，同时细胞储备难以与临床需要匹配，动物饲养条件尤其规模化生产的条件要求高。

(5)肝细胞在体外培养系统中的增殖与生物反应器的完善：应进一步完善肝细胞体外高密度培养的技术与方法，提高生物反应器内肝细胞的密度和质最，目标就是如何使体外培养的肝细胞更好地发挥其功能。

(6)确定急性肝衰竭动物模型和肝细胞功能检测方法，内科综合治疗、人工肝支持治疗和肝移植综合治疗模式的建立与完善，会显着降低病死率，大大改善重型肝病患者的预后。

(7)寻找能够表达高水平肝脏特异功能的人类肝细胞株，并可在体外收获和扩增肝干细胞，且诱导它们定向分化。还有治疗中医生如何明确肝脏支持系统所需合适的肝细胞量，或多少肝细胞能够满足肝衰竭患者的代谢支持等科学数据，以及改善肝细胞冻存技术，改善运输装置，使其能广泛应用等。同时，还要发展更有效的生物相容性反应器，把不同的组合系统化，以满足临床特殊的需要。

人工肝支持系统任重而道远。