12月18日，齐鲁制药的哌柏西利胶囊（受理号：CYHS1800441）获NMPA批准上市，成为辉瑞重磅乳腺癌药物Ibrance的首仿药。

乳腺癌的发病率逐年升高，其治疗越来越受到医生的重视，在全国肿瘤登记地区每年新发乳腺癌病例545.29/10万，城市地区高于农村，在新发乳腺癌患者中，6%~7%的患者初次诊断即为进展期乳腺癌，而最初诊断为早期乳腺癌的患者在接受辅助治疗后，其中30%的患者最终会出现复发转移，这就意味着在今后的几年内，中国进展期乳腺癌的比例也会增加，并会出现一个较大的群体。

乳腺癌可根据分子分型分为5种亚型，分别为管腔上皮A型，管腔上皮B型，人表皮生长因子受体（HER2）阳性，3阴性，正常乳腺样型。管腔上皮A型也称激素依赖型乳腺癌，约占全部乳腺癌的60%，50岁以上多见，其特点为对内分泌治疗敏感，预后好，对化疗敏感性较其他亚型差，是乳腺癌最常见类型。管腔上皮A型乳腺癌病理免疫组化（IHC）表达情况为雌激素受体（ER）阳性/孕激素受体（PR）阳性，且PR高表达（≥20%），HER2阴性，Ki-67低表达。

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在细胞周期调解中起着至关重要的作用。在众多CDKs中，CDK4/6通过与细胞周期蛋白D（cyclinD）形成复合物，磷酸化视网膜母细胞瘤基因（Rb）继而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，从而触发细胞周期从DNA合成前期（G1期）进入到DNA复制期（S期）。在多种癌症中都存在CDK4/6过度表达，导致细胞分裂周期失控。哌柏西利通过阻滞肿瘤细胞从 G1 期进入 S 期，从而阻断癌细胞的细胞增殖。

哌柏西利由辉瑞开发，是全球首个上市的CDK4/6 抑制剂。2015年2月首次在美国获批用于联合来曲唑作为ER阳性/HER2阴性绝经后晚期乳腺癌的初始内分泌治疗方案，后续又陆续拓展了3个新适应症。

哌柏西利一线治疗ER阳性/HER2阴性复发乳腺癌的疗效在一项III期临床试验中得到验证。III期临床试验PALOMA-2共纳入666例绝经后ER阳性/HER2阴性的亚裔乳腺癌患者，结果显示，哌柏西利联合来曲唑组患者的中位无进展生存时间长于安慰剂联合来曲唑组（25.7vs 13.9个月） 。

多项研究显示哌柏西利联合氟维司群可以作为HR阳性HER2阴性绝经后进展期乳腺癌患者二线治疗的新选择。III期临床试验PALOMA-3 纳入了HR阳性，HER2 阴性且在既往内分泌治疗中进展的晚期乳腺癌患者，结果显示，哌柏西利联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群组患者的中位无进展生存时间分别为 9.5个月和4.6个月。另一项研究显示，哌柏西利联合氟维司群治疗与氟维司群单药治疗患者的中位生存时间分别为34.9个月和28.0个月，前者的生存获益为6.9个月，但差异无统计学意义。

作为first in class的CDK4/6抑制剂，哌柏西利凭借市场先发优势占据较大的市场份额，2019年全球销售收入达49.61亿美元。

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辉瑞的哌柏西利胶囊原研药2018年7月获NMPA批准进口，用于与芳香化酶抑制剂联用作为局部晚期或转移性HR+，HER2-绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗。哌柏西利在中国的化合物专利将于2023年1月10日到期，除了齐鲁制药此次获批外，先声药业也提交了上市申请，另外还有恒瑞、复星、海正等15家企业对该品种进行了仿制药布局。

来源：医药魔方PharmaGo

齐鲁制药在美国哌柏西利胶囊ANDA已经获得临时性批准，将于药品专利期到期后正式在美国上市。

CDK 4/6作为明星靶点，还有不少企业在国内布局开发me too创新物，除了礼来的阿贝西利、诺华的瑞波西利外，恒瑞的SHR6390进度最快，当前已经处于III期阶段。