ADC药物的治疗原理已经相对比较清晰。从首款ADC批准上市算起，经过将近20年的发展，ADC得到了更新换代，发展至今的第三代ADC药物已然将这个领域带入了爆发期，风生水起的ADC不仅彰显了其治疗价值和商业价值，亦是如涟漪般催动了行业对新型偶联药物的探索热情，促使大量，花样百变的新型偶联药物在行业推进中不断被开发，向前并进。

ADC概念的外延

为了减少化疗药物对健康细胞的损害，使细胞毒性药物能准确输送到病灶部位，100年前,化疗之父Paul Ehrlich提出了利用抗体靶向治疗癌症的“魔术子弹”的概念，随后便有了早期ADC的研发。

过去十几年来，经过不断迭代优化，ADC的治疗价值得到验证和认可。ADC本身作为药物偶联模式的成功范例也充分带动了新型药物偶联模式的探索和开发。延续ADC的设计思路，抗体部分可以被替换为抗体片段、多肽等类抗体，细胞毒性弹头部分既可以替换为核素、抗生素等细胞毒性分子，或者又可以被替换为寡核苷酸、生物聚合物、siRNA、免疫激动剂等类抗体的靶向药物。在这一设计理念的设想下，PDC（多肽偶联药物）、抗体片段-细胞毒性药物偶联物（FDC）、抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）、抗体-免疫刺激偶联物(ISAC)、抗体-生物聚合物偶联物(ABC)、抗体-抗生素偶联物（AAC）.........等大量的，各式各样的新型药物偶联组合被积极尝试开发，探索新的治疗药物的可能。在诸多新型偶联药物中，PDC和ISAC是最热门的两个新型偶联药物形式，也是当下对新型偶联药物初次探索取得成效和碰壁受挫的两个典型。

PDC：力做ADC接班人

虽然总体开展不比ADC。但凭着新型偶联药理念的东风，力作下一代ADC接班人的PDC药物研发风潮逐渐兴起，引得行业一片看好。PDC与ADC结构相似，主要由归系肽、连接子和有效载荷三个部分组成，与ADC不同之处在于，PDC是靠10个左右氨基酸的肽链来靶向肿瘤细胞，药物分子量相对于ADC更小，可以迅速富集到肿瘤部位，行使杀伤功能；同时血液中的药物分子被迅速清除，半衰期很短，有利于减少因脱靶导致的毒副作用。

在一众新的药物偶联组合中，PDC药物凭借更为强力的肿瘤穿透性、免疫原性较低以及生产成本较低等显著优势，开发进度大为领先，布局企业已超十余家。

目前在PDC项目上比较领先的且活跃的多外海外公司。全球有两款被批准上市。2018年1月，FDA批准第一个PDC药物Lutathera，用于生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，首次证明了PDC药物在未来肿瘤治疗中的适用性。去年2月，melflufen（暂退市）获FDA加速批准上市，也引发了一波对PDC的关注热潮，吸引了。在国内也看到了伸向这个新领域的布局苗头。盛诺基医药已经和Angiochem公司合作开发的一款PDC药物SNG1005，目前已发展到了III期临床。博瑞医药BGC0228和同宜医药的双靶向-配体偶联CBP-1008已经开展了Ⅰ期临床。

ISAC：初探开局失利

而相比PDC整体的顺利开展，免疫刺激ADC则开局不利。ISAC的设想是把免疫激动剂与肿瘤靶向性抗体偶联，利用抗体将免疫激动剂定向输送到肿瘤微环境中并局部释放，解决免疫刺激剂全身给药的障碍，提高抗肿瘤治疗的同时避免全身性的副作用。

ISAC潜在的应用前景也吸引诺华，武田及国内信达、恒瑞，百济，启德等几家企业不约而同的布局。信达选择从先驱公司Bolt引进，以共同开发ISAC候选药物，用以治疗肿瘤。恒瑞医药和百济等选择自主研发ISAC。

就整体开发进度而言。相比PDC，ISAC的开发处于更早期的一个阶段。首次进入临床尝试碰壁，两家先驱企业的连续失利。

2021年9月13日，先驱企业Silverback Therapeutics在ESMO会议上公布了其免疫激动型ADC新药SBT6050的I/Ib期临床中期数据，在14例可评估患者中，其总缓解率ORR仅7%。消息公布后，Silverback当天股价大跌25%，跌势难收，公司市值至公司上市以来的最低水平。

随后（12月6日），Bolt Therapeutics也报告了ISAC药物BDC-1001的惨淡的Ⅰ/Ⅱ期临床数据，在40例可评估患者中，总缓解率ORR仅为2.5%。这一结果难以令投资人满意，结果公布后，Bolt Therapeutics股价被腰斩，暴跌55.8%。

Silverback和Bolt两家先驱的首战失利一时也让ISAC的前景变得扑朔迷离。

小编小结

站在ADC的肩膀上，新型偶联药物开发和应用场景都有着更广阔的想象空间。嫁接ADC的治疗理念虽然简单，但载荷、连接子，靶向功能分子三者之间的搭配不是简单的排列组合问题。偶联类药物开发面对更为复杂的药理，毒理问题。想要在ADC之上，做出差异化，新一代ADC药物的开发需要更多的概念验证和临床验证，探索之路任重而道远。

参考出处：1.https://doi.org/10.1038/s43018-020-00136-x