美国时间2022年1月20-22日，2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）隆重召开。本次GI22大会一改往年的低调风格，重磅公布了几项重要的全球III期研究结果，惊艳肿瘤界，为2022胃肠肿瘤的突破发展带来新开端。学术高光，不容错过。

肝胆胰肿瘤：本届GI大会最大赢者

>>1 .1  III期喜马拉雅研究开创肝癌新一线STRIDE方案：PD1+CTLA4双免联合！肝癌一线如何选？

近几年，随着靶向和免疫的涌起，肝癌治疗进展突飞猛进，一线二线方案都有更多选择（下图供读者回忆）。但免疫的深度发展必将打破目前局面，将肝癌治疗推上更高临床水平。本次公布的喜马拉雅（HIMALAYA）研究结果，以全球III期、头对头的硬核模式，力证PD1+CTLA4双免方案在肝癌一线的绝对优势，为肝癌治疗再添利刃。

研究纳入了既往未经系统治疗的BCLC分期 B或C期的肝癌患者（不允许有主门脉的癌栓），随机分组至三组：① T300+D组（CTLA4单抗曲美木单抗300mg单次用药+PDL1单抗度伐利尤单抗，又称STRIDE方案）；②单药度伐利尤单抗组；③索拉菲尼组，持续治疗直至疾病进展或不可耐受。T300+D组与索拉菲尼的OS比较是主要研究终点，D药单药与索拉菲尼的OS比较是关键次要终点。

结果显示：

（1）主要终点：T300+D治疗组，中位总生存时间为16.4个月，明显优于索拉菲尼组13.8个月，HR=0.78，降低了22%的死亡风险，P=0.0035，具有统计学差异。研究达到OS主要终点！且从曲线整体趋势来看，随着随访时间的延长，双免治疗组的优势愈加明显，从1年半的7.2%的OS率差距（48.7%：41.5%）、2年7.9%的OS率差距（40.5%：32.6%）直至3年10.5%的OS差距（30.7%：20.2%），充分彰显了免疫在长期疗效和生存提升的“魔幻魅力”。而30.7%的3年生存率也是创造了肝癌历史新高！

其亚组结果的分析显示，丙肝相关性肝癌从双免方案中获益并不优于索拉，而乙肝及非病毒原因的肝癌双免获益确实明确；甲胎蛋白AFP≥400ng/ml的患者双免获益显著。

（2）关键次要终点：度伐利尤单抗单药组的中位OS虽然优于索拉菲尼组（16.6月：13.8月），但未达到统计学差异，HR=0.86。两条曲线分离有限，3年OS率分别为24.7%：20.2%。

（3）有效率：三组分别为20.1%：17.0%：5.1%，双免优势明显。这种优势同样存在于三组的中位疗效持续时间比较上（22.34：16.52：18.43月）。

安全性上，虽为双免方案，但CTLA4单抗仅使用了一次（T300），因此并未增加毒性反应，三组的3/4级的不良反应发生率分别为25.8%：12.9%：36.9%。

结论：

讨论：  喜马拉雅研究的成功也引发了讨论环节全球各位专家对肝癌治疗现状的精彩点评。

（1）基于目前一线多种治疗方案可选的情况，有学者提出临床上对于晚期肝癌的一线治疗选择，可以按照患者对各类治疗的耐受与否来进行。对于免疫有禁忌的患者，因首选仑伐/索拉这类靶向药物，对免疫无禁忌的可以根据患者是否有对贝伐单抗禁忌来分别选用T+A方案或本次的双免方案，如果对上述方案都有禁忌者，可考虑单药PD1/PDL1方案。

肝癌的精细治疗理念是值得被重视的，本次大会还公布了T+A方案在不同肝功能人群的获益情况，结果显示：对于Child-Pugh A级的患者，无论ORR、PFS和OS都显著高于B患者，Child-Pugh B级晚期肝癌患者从T+A方案获益度并不那么高，这类患者需要更优的方案。

当然，更多的新药有希望的新药方案研究正在开展中，比如阿替利珠单抗联合卡博替尼的COSMIC-312方案，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的LEAP-002方案，都在前期展现出不俗实力。可能会打破上述的思维框架。

（2）有学者对比了T+A方案和此次双免方案的各类数据，可以看出，本次的STRIDE方案虽名为双免，但其中CTLA4单抗实际仅使用了一次（可能出于安全性考量），因此在总生存上，赢得“略显艰难”，惊险过线。而参看同类方案O+Y双免方案在二线的探索研究Checkmate040的搭配模式，疗效与安全性之间权衡，CTLA4的选择是否还可再加延长，以获取更大获益。

（3）本次的次要关键终点的无统计学差异，和曾经失利的Checkmate459研究呼应，再次证明了单药PD1/PDL1做肝癌一线无望，但是均有获益趋势提示在其他方案不可耐受情况下，单免也是一种替代方案。

>> 1 . 2  LAUNCH研究：仑伐替尼联合TACE治疗肝癌明显优于TACE

介入栓塞是早中期肝癌患者的主要治疗方式，对于早中期不可手术患者及手术复发患者均可采用TACE治疗，那仅是TACE即可，还是可以联合靶向药效果更加呢？是临床近几年模糊点。LAUNCH研究给出了头对头比较，结果显示，在主要终点OS（17.8：11.5，HR=0.45）和其他终点PFS（10.6：6.4，HR=0.43）、ORR（45.9%：20.8%）以及亚组分析中，TACE+仑伐替尼对于这部分人群的获益都更加明显，具有统计学差异。看来对于早中期患者靶向联合栓塞是良策！

>>1 . 3  TOPAZ-1研究：度伐利尤单抗开创肝胆肿瘤新一线方案！意义存疑？

在PD1/PDL1相继冲刺其他癌肿一线成功之后，PDL1单抗度伐利尤单抗以首个全球III期临床研究阳性结果证明了I药联合吉西他滨+顺铂方案优于单纯化疗，打破传统标准树立新标。

研究纳入了既往未经治疗的晚期胆管癌患者（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌），1：1随机分组至化免联合组（联合使用8周期，后I药维持）或单纯化疗组（使用8周期后不维持）。OS是主要终点。

结果显示：两组的中位OS分别为12.8月：11.5月，HR=0.80，降低了20%的死亡风险，P=0.021。2年的OS率分别为24.9%：10.4%。长期生存优势明显。而亚组分析显示，亚洲人群获益显著。次要终点ORR为26.7%：18.7%。中位PFS为7.2月：5.7月。

讨论：

对于TOPAZ-1研究的结果，讨论学者整体给出了积极的肯定，但从整体OS数值提升及曲线仅从6个月之后分离（单纯化疗组6个月后无药物维持），有学者提出化免的整体获益依托于免疫的长期维持？如果是这样，是否免疫只作化疗后维持治疗即可，不用陪跑一线。

>>1 . 4  KRYSTAL研究：Adagrasib统领KRAS G12C胃肠肿瘤，有效性50%，疾病控制率100%！

KRAS基因突变不仅在肺癌高发，在胃肠道肿瘤特别是胰腺癌也具有很高的发病率，目前AMG510已经获批KRAS G12C突变的肺癌适应症，此次其竞品药物Adagrasib（MRTX849）更新的胃肠道KRAS突变人群的有效率数据，也相当惊艳，无论是胰腺肿瘤还是胰腺外的其他胃肠肿瘤，整体有效率均为50%，疾病控制率均为100%，获批用药有望！

在胰腺肿瘤中，KRAS的突变发生率为94.1%，G12D、G12V和G12R是最常见的三种突变模式，此次G12C的成功会为部分胰腺肿瘤患者带来高效靶向治疗，当然更期待KRAS其他突变模式的药物研发突破。

本次大会报道了针对 KRAS G12D突变的MRTX133靶向药物，及针对所有KRAS突变的RMC-6236靶向药物，均在研究进行中。

>> 1 . 5  Keynote394研究+240研究汇总：K药晚期肝癌二线中位OS 14.2个月。

>> 1 . 6  STORM研究：索拉菲尼术后肝癌辅助未获益。

术后辅助在其他癌肿的治疗中都证明了自己的价值，但在肝癌，证据不多。本次GI22公布了索拉菲尼作为肝癌术后辅助治疗的疗效，与安慰剂相比，索拉菲尼组的无复发生存时间未见提升。

>> 1 . 7  ASCOT研究：胆管癌术后采用替吉奥辅助化疗，有获益趋势

胆管癌的术后辅助，目前结果较少，争议较大。此次公布的ASCOT研究，对比了单纯手术与术后替吉奥辅助化疗的OS，结果显示，3年的OS率分别为77.1%：67.6%，HR=0.694，P=0.008。为胆管癌术后辅助提供了选择和证据。

>> 1 . 8  肝动脉灌注疗法应用于肝内胆管细胞癌获益！

肝动脉灌注疗法（HAI）在肠癌和肝癌获得了成功，在此次公布的一项II期研究中，采用HAI联合GP化疗治疗晚期肝内胆管癌患者，有效率为59%。

胃癌/食管癌：各方发力，徐徐图之

>>2 . 1   DESTINY-Gastric01研究：DS-8201对比化疗≥3线治疗HER阳性晚期胃癌

作为HER2靶点ADC药物的代表，DS-8201在胃癌的成绩在本次也得到了更新，OS分别为12.5：8.9月，HR=0.60。ORR分别为51%：14%，3级以上的AE分别为86%：57%。一如既往的优秀。目前，DESTINY-Gastric04研究正在开展，与雷莫芦单抗+紫杉醇头对头比较争夺二线地位。

>>2 . 2   Checkmate649研究2年随访结果更新，化免联合一线治疗胃癌/食管癌不能获益全人群？

2021年O药+化疗通过III期研究Checkmate649的阳性结果，确立了化免联合在晚期胃癌/胃食管结合部肿瘤/食管腺癌一线的新标杆。本次公布了2年的随访结果，两组的OS分别为13.8：11.6月，HR=0.79。亚组分析也基本是清一色的均获益。

但是，当将研究人群剔除MSI-H这类免疫疗效超优的患者，再按照PDL1进行分组时，PDL1＜1%，乃至＜5%的组别，OS获益微小，仅为12.4：12.1月，HR=0.94。因此有学者提出是不是需要进一步细化人群，择选出对化免联合确切有效的患者，不能被整体优势遮掩掉根本无法获益的人群。

>>2 . 3   Keynote590研究结果更新：K药联合化疗一线治疗食管癌远期疗效稳固！

>>2 . 4  JCOG1109研究：食管鳞癌新辅助哪种模式更好：CF？DCF？CF+放疗？

>>2 . 5  GERCOR NEONIPIGA研究：O+Y挑战dMMR胃癌新辅助

目前尚未有胃肠道肿瘤免疫新辅助或辅助的研究结果，本次公布的II期研究结果，纳入可手术的胃腺癌及胃食管结合部肿瘤，进行O+Y新辅助6周期后，进行手术，术后继续进行O药单药的术后辅助9周期，病理完全缓解率为主要研究终点。最终结果显示，病理完全缓解率为59%，94%的患者在12个月随访时仍未复发。首战告捷，胃肠免疫新辅助可试。

>>2 . 6  对于可切除的食管/胃癌，围手术期到底需不需要放疗？

>>2 . 7  胃癌的免疫治疗发展方向

>>2 . 8   双抗出圈：PD1/CTLA4双抗AK104联合化疗一线治疗晚期胃癌

双抗作为近几年热点药物的一种类型，此次也公布了一项晚期胃癌的一线数据，由国内专家季加孚教授口头汇报。该研究是一项采用DP1/CTLA4双抗药物AK104+化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌(G/GEJ)的Ib/II期临床研究，基线统计发现，入组的98 名患者，PD-L1 CPS≥5的人群占比仅为15%，该人群比例远低于Checkmate 649和Orient-16（均超过60%）。

截至2021/12/31的最新研究结果，共有91名患者进行了至少一次的基线后肿瘤评估。整体ORR达到68.1%，其中62达到PR，DCR高达92.3%。而高剂量组10mg/kg Q2W中的ORR高达83.3%，疾病控制率（DCR）高达100%。全人群的中位 PFS 为 9.2 个月，中位OS 为 17.08 个月，显著高于化疗（10-12个月）和PD-1疗法（Checkmate 649 13.8个月）。PD-L1 CPS≥1 和CPS＜1的患者中，中位OS分别为17.41个月、14.65个月。在4mg/kg和6mg/kg剂量组的成熟数据中，对于PD-L1 CPS<5的人群也有显著优势，mOS达到17.2个月，对全人群的贡献优于PD-1疗法。安全性上，≥3级药物相关性不良反应（TRAEs）发生率为62.5%。

截至2021/12/31的最新研究结果，共有91名患者进行了至少一次的基线后肿瘤评估。整体ORR达到68.1%，其中62达到PR，DCR高达92.3%。而高剂量组10mg/kg Q2W中的ORR高达83.3%，疾病控制率（DCR）高达100%。全人群的中位 PFS 为 9.2 个月，中位OS 为 17.08 个月，显著高于化疗（10-12个月）和PD-1疗法（Checkmate 649 13.8个月）。PD-L1 CPS≥1 和CPS＜1的患者中，中位OS分别为17.41个月、14.65个月。在4mg/kg和6mg/kg剂量组的成熟数据中，对于PD-L1 CPS<5的人群也有显著优势，mOS达到17.2个月，对全人群的贡献优于PD-1疗法。安全性上，≥3级药物相关性不良反应（TRAEs）发生率为62.5%。

肠癌

>>3 . 1  RESPECT研究：奥沙利铂在老年肠癌一线治疗中或可省略！

自IDEA研究证明III期肠癌术后辅助治疗，3个月的5-Fu+奥沙利铂或CAPOX方案非劣效于6个月治疗疗程后，“减法”思维逐渐受到临床医生的接纳。本次，以关注75岁以上老年晚期肠癌患者的一线治疗的“减法”研究公布结果，比较了使用传统标准治疗（即含奥沙利铂的mFOLFOX7或CAPOX+贝伐单抗方案）和去掉奥沙利铂的简化方案相比，各疗效指标情况。

结果显示，虽然在ORR（47.7%：29.5%）和PFS（10.0月：9.4月）上，加上奥沙利铂治疗方案疗效略高，但物统计学差异，更甚者，总OS，去掉奥沙利铂的方案反而更优（19.7：21.3月），对于老年肠癌患者，我们既往似乎“过度治疗”，又一次减法治疗的成功。

>>3 . 2   DESTINY-CRC01研究：DS-8201治疗HER2阳性晚期结直肠癌

HER2在肠癌中也有一定的阳性表达率，采用DS-8201治疗HER2阳性患者，有效率为45%，中位OS为15.5月，在既往适用过HER2药物的患者中依然有43.8%的有效率。3级以上的AE为65%，其中间质性肺炎的发生率为9%。肠癌有再添靶向治疗方向。

>> 3 . 3   MSS肠癌治疗方案探索

（1）瑞戈非尼联合K药治疗MSS结肠癌，有效率为0，疾病控制率为49%。

（2）PD1单抗联合LAG3单抗双免方案治疗MSS肠癌相比单纯PD1，PFS分别为10.12：4.63月。

（3）BRAF抑制剂恩可替尼联合西妥昔单抗联合O药治疗MSS、BRAFV600E突变的晚期肠癌，有效率50%，PFS7.4月，OS为15.1月。

更多尝试方案正在研究中

>>3 . 4   II期研究：PD1单抗新辅助II/III期dMMR直肠癌，临床完全缓解率为100%

>>3 . 5  NIPICOL研究：O+Y双免治疗MSI-H/dMMR肠癌患者，优于单药免疫

基于keynote177研究，K药证明了其一线治疗MSI-H/dMMR肠癌患者，疗效优于化疗。此次基于O+Y双免药物治疗难治性MSI-H/dMMR肠癌患者的NIPICOL研究初步结果公布，3年的OS似乎比目前177研究更优（73.1%：61%）。

>> 3.6  JCOG0603研究：肠癌仅伴肝转移，肝转移灶切除后，到底需不需要辅助化疗？

这个研究也是结局了临床长期以来的实际应用问题，结果希纳是，虽然在5年的DFS，化疗辅助组有提升，但未对最终的OS 做出贡献。

>>3 . 7  Checkmate9X8研究：晚期肠癌传统一线化疗方案基础上加上O药，未见获益！

1+1＞1的规律并不都适用，O药+FOLFOX+贝伐对比单纯的FOLFOX+贝伐，总人群，以及MSS人群均未见更优。

>> 3 . 8   GALAXY研究：ctDNA成为肠癌术后治疗预测指标

此次大会有相当数量的研究或专场在展示讨论ctDNA对于肠癌治疗中的预测价值，图片较多，不一一列举。在此以GALAXY代表性研究展示ctDNA在肠癌术后的预测价值。