细胞和基因治疗药物是我国在生物医药领域最有望实现快速发展的赛道。目前国家药监局药审中心（CDE）对此类产品已设立专门部门审评，但在审评审批流程上仍然和传统药物一样。希望能在监管和审评资源有限的情况下，申办方尽快得到及时有效的指导，加快我国细胞治疗产品的开发。

撰文｜泰格医药政策法规沙龙细胞治疗小组

2021年是我国细胞和基因治疗药品发展史上具有重要里程碑意义的一年，两个重量级自体CAR-T产品，包括复星凯特的阿基仑赛注射液(奕凯达)和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液(倍诺达)，获得了国家药品监督管理局的上市批准，并以百万元的定价开启了中国细胞治疗的商业化元年。今年2月28日，美国FDA还批准了强生/传奇生物的BCMA CAR-T药品西达基奥伦塞的上市申请。与此同时，多个异体来源的细胞治疗产品也递交了新药临床试验申请（IND）。在国家药监局监管科学整体战略部署下，国家药监局出台了10余项关于细胞和基因治疗产品的技术指导原则（含征求意见稿），进一步完善该领域的技术评价体系。然而，新兴技术不断涌现，以及创新转化对科学监管也构成了独特的挑战。

本文着眼于我国细胞和基因治疗产品注册申报概况和法规指导原则的理解，提出思考及建议。

我国细胞与基因治疗药品IND和NDA分析

2021年6月22日，阿基仑赛注射液率先成为国内批准的首个抗CD19自体CAR-T药品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤。该品种是复星集团2017年初从美国吉利德旗下的凯特（Kite）公司引进，随后迅速开展了技术转移、本地化生产和注册临床桥接研究。

同年9月1日，瑞基奥仑赛注射液作为中国自主开发的首个抗CD19自体CAR-T新药，以BMS旗下巨诺医疗工艺平台为基础，基于一项单臂关键性研究，经过优先审评审批获得了批准上市，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤。

根据CDE的数据，截至2021年12月28日，免疫细胞和基因治疗产品共有26项获得IND申请默示许可，其中有20项为2021年递交并获批IND，此外还有近10项IND处在受理和审评中（见表1）。

表1 2021年获得IND申请默示许可的免疫细胞和基因治疗产品

1．法规和技术指导原则实施的特殊考虑

免疫细胞治疗产品的技术特征与传统药品有显著区别，无法照搬传统药物开发的技术评价思路。我们非常高兴地看到，2019年4月，国家药监局启动了中国药品监管科学行动计划，首批研究项目包括“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”，该项目将通过发布一系列技术指南，建设和完善该领域的技术评价体系。到目前为止，国家药监局药审中心（CDE）已发布了10余项指导原则(含征求意见稿)，仅2021年就发布7个，见表2：

表2 细胞和基因治疗产品技术指导原则

这些指导原则的发布，初步搭建了细胞治疗产品临床研究和审评的技术框架，是建立科学规范的评价体系的基础。

针对基因修饰细胞治疗产品非临床研究和评价的特殊考虑和要求，CDE于2021年12月发布了《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》，基于产品的特点和临床应用中安全性风险的关注点，框架性地提出了此类产品的非临床研究目的、非临床安全性评价策略制定时的主要考虑因素、受试动物、动物种属/模型选择等要求；对3种特定类型产品，包括CAR或TCR修饰的免疫细胞、诱导多能干细胞来源的细胞产品、采用基因编辑技术制备细胞产品特殊考虑进行了进一步指导。

在临床研究方面，2021年2月CDE发布的《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》对以在国内注册上市为目的进行研发和注册申报的免疫细胞治疗产品在临床试验的总体规划、试验方案设计、试验实施和数据分析等方面提供了必要的技术指导。

比如早期探索性试验，一般来说，主要目的是安全性和耐受性。免疫细胞治疗产品的探索性试验设计，通常还会考虑不同于其他药品的临床安全性问题（短期安全性如嵌合抗原受体T细胞疗法CRS、ICANSC，长期或迟发性不良反应，外源基因随机整合到细胞基因组形成插入突变，导致成瘤性和恶性转化等）。

对于起始剂量的估算，传统药物通常会基于非临床安全性研究结果，但免疫细胞治疗产品的非临床研究方法受到多种因素影响，例如动物模型的选择、免疫应答的种属差异等，由此，其非临床安全性研究结果对人体安全起始剂量的预测可能不如传统药物精确，而同靶点、同机制的同类或相关产品的既往临床经验，包括研究者发起的研究（IITs）数据，有助于起始剂量的选择。

在药学方面，2020年下半年，CDE陆续发布了几个“征求意见稿”，“征求意见稿”是在2017年CDE 发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》纲领性要求的基础之上，进一步对基因治疗产品和细胞治疗产品（含人源性干细胞和免疫细胞治疗产品）的药学研发给出较为全面的指导意见，并对基因治疗领域所特有的基因转导与修饰系统的开发和使用也给出了明确详细的指导。

与传统药学开发指导原则相同的是，“征求意见稿”也对大分子药品的原液和制剂介绍其工艺开发、过程控制、质量研究、质量控制、稳定性研究及容器密闭系统等环节的要求。不同之处在于，针对生产用材料，尤其是对重要物料的生产和质控提出了非常详细且严格的要求。

例如，对于体外基因编辑/修饰的细胞治疗产品，作为基因编辑工具的CRISPR-Cas系统 （通常指Cas蛋白及sgRNA），转座子系统、DNA质粒系统等，明确要求了这些重要的起始物料，要有清晰的来源和完整的溯源信息，这些物料的分子设计依据和上游构建、生产用原材料、生产工艺、质量控制、质量标准、稳定性、内包材研究、工艺变更前后的评估以及对环境和生物安全性的影响等，都需要开展大量的研究，并在细胞治疗产品注册递交资料中，涵盖这些物料的上述研发信息。尤其是重要起始物料的药学开发，也提出了延伸要求，因为这些含基因编辑工具在内的重要起始物料，对最终的细胞治疗产品制剂的质量有着不可忽视的作用。

另外，“征求意见稿”中对现在广泛应用于基因治疗（含细胞基因治疗产品）的各类病毒载体，包括γ-逆转录病毒、慢病毒、腺病毒、腺相关病毒等病毒载体包装系统的设计与构建、生产用原材料、生产工艺、质量控制等也提供了详细的指导。这些“征求意见稿”本身，虽尚未形成终稿发布，对工业界来讲已经具备里程碑的意义。

细胞与基因治疗药品的行业建议

1．设立细胞与基因治疗产品技术指南实施专栏，集中收集并解决该领域从业者在新的法规和指南实施过程中遇到的问题。

目前，此类先进技术产品迭代迅速，对其科学认知及相关研究数据的积累日新月异，新近发布的各项指导原则虽然提出了整体要求，但在具体的研究实践过程中，仍然会有新的问题出现。无论是来自行业的研究者、申办方还是药监机构的审评人员，对于这些法规和指导原则的理解和运用都存在一些不一致性，需要搭建一个共同的平台来收集这些问题，定期回顾，及时更新技术要求，从而更好地使工业界和监管机构达成共识，提高研发效率。

2．建立专门针对细胞与与基因治疗产品的加快审批路径，加快产品开发和上市

国内生物医药行业起步较晚但发展迅速，细胞和基因治疗药物是我国在生物医药领域最有望实现快速发展的“赛道”，在审评审批的标准和流程上应予以扶持和更多指导。在美国，有专门为加速创新再生医学疗法的开发及审批而制定的“再生医学先进疗法”（RMAT）认定，并在《再生医学产品监管框架》下，为符合认证的产品提供加速审查机制，从而加快产品开发和上市。国内，目前CDE对此类产品已设立专门部门管理，但在审评审批的流程上仍然和传统药物一样。我们希望能在监管和审评资源有限的情况下，申办方尽快得到及时有效的指导，加快细胞治疗产品的开发。

3. 为细胞与基因治疗产品研发早期的沟通交流开通绿色通道

CDE鼓励企业在产品研发早期申请沟通交流。按照现行《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》，通常企业需按照II类或III类沟通交流会议进行申请，往往要等待3个月左右才能得到CDE的回应，而且大多数情况下为书面答复，沟通不够充分。

所以迫切期待能够对细胞基因治疗领域的产品进行重点扶持，使企业能够在研发早期尽快得到与监管机构沟通交流的机会，从而帮助企业在时间和投入上少走弯路。

随着生命科学和医学研究的快速进展，细胞和基因治疗代表的先进治疗技术产品显示出巨大的应用潜力，科学监管将推动产业化发展，尽快满足我国患者迫切的临床需求。