近日一则新闻，美国时间8月17日，FDA宣布蓝鸟生物公司基于LentiGlobin的慢病毒基因疗法Zynteglo宣布上市，用于治疗需要接受常规血红细胞输注的β地中海贫血患者。Zynteglo在美国的定价高达280万美元。即使Zynteglo是一种一次性基因疗法，但也无法阻止其成为“史上最贵药”。蓝鸟近几年戏剧化的起落或许能印证市场是如何看待基因治疗的未来，Zynteglo是否能商业化成功，或许每个人都有着不同的答案。蓝鸟的起落

自上世纪70年代“基因治疗”概念被提出以来，全球对于这项颇为科幻的技术便青睐有加。在美国，基因治疗临床试验的开展在90年代可谓如火如荼，尤其是1995年第一个基因治疗成功临床案例出现后，基因治疗更是一时间风头无两。

在这个大背景下蓝鸟生物2013年登陆纳斯达克，上市前定价为每股17美元，上市股票即上涨50%，接近26美元每股。这个开局比想象中的更加完美。持续腾飞5年后，股价来到了蓝鸟生物的到目前为止的最高点231美元每股。

2019年，蓝鸟生物的第一款基因疗法Zynteglo在欧盟获批有条件上市，但欧洲的商业化进程惨遭滑铁卢，直到推迟到2020年下半年才开展第一个商业化治疗。2021年4月又因未能与德国政府达成价格协议，Zynteglo暂时撤出德国市场。Zynteglo当年在德国收入仅为370万美元，但财报中年亏损高达8.2亿美元。值得一提的是Zynteglo在欧盟的定价为157.5万欧元（按当时的汇率，约合180万美元）。

基因治疗商业化难题

商业化包括市场、定价、生产以及技术四个方面，但基因治疗似乎在哪个方面都不占据优势。这么说可能相对绝对，但确确实实是基因治疗目前面临难以逃避的问题。

基因治疗的适应症往往以罕见病为主，这些疾病的患病人群小，意味着不如抗体和分子药物市场那么广阔。研发过程却需要大量的资金投入。产品的定价要能够在专利到期之前覆盖成本，并为公司带来一定的收入。而在目标人群小的情况下，每个患者需要分摊的研发成本就要相应增高，但又不得不因其高昂的价格备受争议。

典型例子是定价 100 万美元的 Glybera，这一药物的适应症十分罕见（用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症，这种疾病在欧洲仅有约 1200 名患者），获批 5 年只有一名患者使用，商业化失败，最终在 2017 年以退市告终。

为此，基因治疗企业提出了多种付费方案，包括分期付款、延长付款、按疗效付费等。包退款、分期付款等方式固然是个好消息，但从根本上来说，基因疗法的定价远非普通家庭可以承担，这就需要考虑政府医疗保险或商业保险。 目前国内商业保险还未成熟，超过五成人群从未购买过相应商业保险；而政府医疗保险通常只是“基础医疗保险”，又难以支撑起基因治疗高昂的价格。

在研发以及生产方面，与传统药物相比，基因治疗需要的研发投入更高。主要瓶颈之一即是病毒载体工艺及大规模GMP生产的工艺复杂、产能短缺和周期较长，这也限制了整个基因治疗行业的发展，同时也是生产方面上基因疗法标出“天价”的原因之一。未来的基因治疗商业化生产关键是工艺技术的连贯性，可放大性，能够有效平台化和全功能化，但目前相应的制药工艺设备上下游还无法完美达到其中要求。

并且复杂的工艺生产会衍生出相关的安全性问题。基因疗法通常需要应用病毒载体来递送，而慢病毒（LVV）和腺相关病毒（AAV）的安全性，尤其是频出的致癌问题，至关重要。已经有不少基因疗法爆出出现严重副作用而暂停。在监管法规体系方面安全性问题又是重中之重，这迫使基因疗法研发中临床中存在诸多的挑战以及不确定性。事实上，这两年来，基因疗法临床暂停的情况并不少见，据研发客的不完全统计，2021年，就有8个基因治疗产品临床被叫停或者停止研发。

FDA前局长Scott Gottlieb博士曾表示：“病毒载体的工业化量产能力是制约基因药物发展的瓶颈之一。”他还指出，基因治疗标准审查时间有大约80%花在了生产和质量问题上。

高昂的售价，较少的适应症人群，复杂的技术机制、高门槛的工艺开发、大规模生产、严苛的法规监管要求、有限的产业化经验这都促使了基因治疗商业化是一条艰难险阻之路。

成功案例

谈到最成功的基因治疗药物，那就是诺华的Zolgensma，或许能从中看出其商业化的端倪。

Zolgensma目前已经在全球近42个国家/地区获批。值得一提的是，该产品2021年的营收为13.51亿美元，根据诺华公布的2022年第一季财报显示，销售额达到3.63亿美元。Zolgensma美国定价高达 212.5 万美元，欧洲为为190万欧元(约合人民币1350万元)，当时被称为制药史上单价最贵的药物。按照212.5万美元的定价来算，相当于治疗了635名患者，这几百位患者造就了一个超10亿美元的业绩。

SMA是2岁以下婴幼儿中的"头号遗传病杀手"，并且属于并不罕见的罕见病，每五十个人当中就会有一个携带者，一旦夫妻双方同为携带的话，孩子就有25%的概率患病。在新生儿中的患病率为1/10000-1/6000，是美国婴儿因遗传因素致死的头号病因。

在Zolgensma上市之前，SMA还有一款基因治疗药物诺西那生钠(Spinraza，我国已纳入医保)，诺西那生钠需要每年注射治疗。Zolgensma作为一次性疗法的价格约为诺西那生钠的近20倍，Zolgensma的出现抢占了不少曾经的诺西那生钠治疗的患者。

在支付方面Zolgensma于2020年被日本纳入医保，患者只需支付30%费用；后在2021年3月被英国纳入国家医疗服务体系。在美国市场，诺华和相关保险公司合作，患者家属可以分期5年来支付费用，平均每年42.5万美元。因欧美医疗服务的高度市场化，商业保险在民众中普及率较高。在购买保险的人群中，天价药可负担人群的比例大规模增加，Zolgensma的成功也是有迹可循了。

不过值得令人注意的是，就在几周前8月11日，诺华公司报告了两名患儿在接受用于治疗脊髓性肌萎缩症的Zolgensma基因治疗后，因急性肝功能衰竭而发生的死亡。在Zolgensma刚上市的时候，就有业内质疑其未知的安全风险以及长期疗效，这也使得医保部门犹豫不决。此次事件也证实了需要对基因疗法的安全性敲响警钟。

目前Zolgensma在国内的（OAV101）临床试验申请获得临床试验默示许可。公开信息显示，今年6月该药物在北京大学第一医院正式启动临床，该临床试验属于全球III期临床STEER研究的中国部分，面向2至18岁初治2型脊髓性肌萎缩症。

总结

目前的基因治疗药物生产类似20世纪80-90年代的单抗药物，生产阶段成熟度比单抗药物落后20-30年。基因疗法在治疗疾病方面有着巨大的前景毋庸置疑，但商业化道路上同样存在着众多挑战需要克服。随着各个创新公司技术不断发展，以及不断的深耕于基因疗法的CDMO的出现，未来将会有更优化、更低成本、更高效率的生产方式出现，基因治疗价格将会逐步下降惠及更多患者，治疗潜力也将不断释放。届时基因治疗能够克服现如今的难题，会成为生物药中不可或缺的存在。

参考资料：

1.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1722455374762356025&wfr=spider&for=pc

2.https://zhuanlan.zhihu.com/p/430647774

3.http://www.360doc.com/content/21/0518/11/75349947_977714974.shtml

4.https://card.weibo.com/article/m/show/id/2309634765126346539259

5.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210202/content-1186699.html

6.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210721/content-1244921.html