利用特许药械政策，乐城已引进超过290种未在国内上市的创新药械在临床使用。同时，作为国家药监局药品医疗器械监管科学研究基地、海南真实世界数据研究与评价重点实验室，开展真实世界研究能吸引国外企业主动将其产品引入乐城，积累和挖掘数据，作为中国注册审评的有益补充，可谓一石二鸟。

撰文｜毛冬蕾  

2022年12月10日，在上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科王刚主任医师团队的现场用药指导下，一位轻度阿尔茨海默病女患者在位于乐城先行区内的上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院，接受了渤健公司研发的阿杜卡单抗（aducanumab）新药治疗。这是该药的全国首例临床应用。

“得益于（海南博鳌）乐城先行区特许药械政策，aducanumab在美国获批上市后，短短时间内就应用于国内患者，为患者提供了便利。”瑞金海南医院院长顾志冬表示。

像渤健这样率先将国际创新产品引入乐城的药企越来越多。去年12月8日第一届博鳌国际药械真实世界研究大会上，来自欧美日和中国医药卫生监管部门的政策制定者和产学研代表汇聚在乐城，乐城先行区再度成为健康产业界关注的焦点。

阿杜卡单抗首次在全国临床应用。

创新创业离不开雨林型的生态环境，而产业园区作为关键的助推器，发挥了独到的作用。继上海张江、苏州BioBAY、粤港澳大湾区之后，海南乐城先行区进入了研发客的视野。乐城先行区走到今天，经历了哪些关键阶段，取得了哪些成绩，又还有哪些方面亟待提高？

从1.0到3.0的政策升级

海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局（以下简称“乐城管理局”）党委委员、常务副局长吕小蕾，从2020年开始参与乐城先行区的建设工作。此前，她曾任海南省卫生健康委员会健康产业与对外合作局局长。

“从0到1的开创殊为不易。”吕小蕾说。2013年《国务院关于同意设立海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的批复》下发之后，乐城成为全国首个、唯一的“医疗特区”。虽然当时有九项独一无二的政策（被称为“国九条”）作为支持，但由于是全新事物，乐城需不断探索和积累人才、技术、基础设施的经验，因此这段时间被吕小蕾称作“打基础”的时期，乐城在全国的产业园区仍籍籍无名。

时间到了2018年4月11日，国家领导人到乐城先行区考察，提出“人民群众的获得感、幸福感、安全感都离不开健康……要大力发展健康事业，力争做身体健康的民族”。随着“国九条”逐步落地乐城，乐城先行区的发展重新迈入了1.0阶段。

2019年9月10日，重磅政策《关于支持建设博鳌乐城国际医疗旅游先行区的实施方案》出台，对乐城先行区提出重点集聚发展高水平医疗服务机构及科研机构和大力发展优质医疗旅游服务等。该政策被称为“新国九条”。

在“新国九条”出台前的2019年8月，乐城管理局成立，作为法定机构，其运营机制更为灵活。

上述政策再加上2021年4月8日发布的《关于支持海南自由贸易港建设放宽市场准入若干特别措施的意见》，被视为从1.0阶段到3.0阶段的升级。

乐城从无到有，围绕建设国际医疗旅游先行区取得成效，主要得益于上述及后续不断升级的“政策合力”和各项资源的支持。“这些政策贴近产业，也是乐城发展信心的来源。”吕小蕾说。

“特许药械”政策通道

截至目前，利用特许药械先行先试政策，乐城先行区已引进超过290种未在国内上市的创新药械在临床使用，类别包括心血管、肿瘤、耳鼻喉科、眼科等。

Blueprint Medicines开发的普拉替尼（pralsetinib）于2020年9月被美国FDA批准用于RET融合阳性、非小细胞肺癌成人患者。Blueprint Medicines早在2018年6月就把普拉替尼的大中华临床和商业化权益独家授权给中国生物技术公司基石药业。2020年9月底美国FDA刚刚批准普拉替尼，基石药业就通过“特许药械”政策将普拉替尼同步引入乐城先行区。第一张处方和美国几乎同一天开出，成为乐城首个当月同步落地的全球新药。

基石药业CEO杨建新告诉研发客，当初选择普拉替尼进入乐城，主要基于以下三个方面考虑：首先，普拉替尼作为同类首创的高选择性RET抑制剂，在研发之初就因为其创新机制和积极数据备受关注；其次，在美国FDA批准普拉替尼上市时，基石药业已完成了在中国的注册临床试验，观察到在中国患者中一致的疗效和安全性结果，确保患者可以获益；第三，基石药业希望可以让中国患者尽早用上临床急需且没有同类替代的创新药。

基石药业通过“特许药械”政策同步引入普拉替尼进入乐城先行区。

后续基石药业和乐城的临床专家合作，成功地开展了真实世界研究。2021年3月4日普拉替尼获国家药监局批准上市，成为国内第一款RET抑制剂。在乐城开展的真实世界研究结果，帮助普拉替尼成为国内首个使用乐城真实世界数据作为辅助证据支持上市的药物。

生物技术公司烨辉医药于2019年引进了ROCK2口服、小分子抑制剂Rezurock（belumosudil）的中国权益。该药于2018年和2020年获得美国FDA和国家药监局药品评审中心（CDE）授予慢性移植物抗宿主病突破性疗法资格。

2022年10月初，烨辉医药与瑞金海南医院、海南省药品监督管理局联系，并通过乐城管理局的支持，获得省内三位该领域专家的认可及乐城医院中心伦理委员会的审评，同时将国外数据递交给海南省卫健委和海南省药监局。经评估后被海南省药监局纳入先行先试品种，随后被纳入乐城特药险的进口药品清单。

除了基石药业、烨辉医药，默沙东、罗氏、安斯泰来、先声药业、再鼎医药等中外制药企业都通过“特许药械”政策将产品引入了乐城先行区。

除了缩短审评时间，“特许药械”政策还包括了其他举措，如：建立特许药械保税仓，通过批量进货、提前备货、全程监管的方式引进特许药械；患者可将仅供自用、合理量的口服、外用、皮下注射的特许药品带离医疗机构使用；推出“乐城全球特药险”，涵盖100种海内外特药。

截至去年底，带药离园政策已惠及患者3505人次。“乐城全球特药险”已不限于海南居民，自2021年开始先后被北京、上海等全国17个省市纳入当地普惠健康保，累计参保人数超2100万人。

首个国家级真实世界研究平台

除了先试先行的“特许药械”政策，乐城先行区还有一个优势，即中国首个真实世界数据应用试点区域。

2019年9月，国家药监局、海南省政府共同印发《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床真实世界数据应用试点工作实施方案》，开展临床真实世界数据应用试点工作，探索将未经中国注册、经批准在乐城先行区使用的特许药械临床数据转化为真实世界证据，用于在中国注册审批。

截至目前，国家药监局药品医疗器械监管科学研究基地、海南真实世界数据研究与评价重点实验室等先后落户乐城先行区。

北京大学临床研究所副所长姚晨教授是国内真实世界临床研究的资深专家，也是海南省真实世界数据研究院副院长。他告诉研发客，真实世界研究与特许药械政策一脉相承。

开展真实世界研究可以吸引跨国公司主动将其产品引入乐城，在患者用药的同时，积累和挖掘数据，作为中国注册审评的有益补充，可谓一石二鸟。不过， “即便在海南开展真实世界研究，试验设计仍需要按照国家药监局CDE的要求开展。”姚晨教授说。

海南省真实世界数据研究院执行院长陈平雁在接受采访时表示，真实世界研究项目在乐城的沟通和审评机制已建立，运行效率非常高。

在乐城，所有药械在申请真实世界研究试点时，都必须先满足“临床急需” 和“创新性”两个前置条件，才有资格进入接下来的淘汰阶段：经海南省药监局初筛，再报CDE或CMDE审评（具体流程见下图）。

乐城先行区药品真实世界数据应用试点申报流程（由乐城管理局提供）

自2019年乐城真实世界数据应用试点工作启动以来，已有20多个特许药械产品纳入了试点。其中，艾尔建、强生、基石药业等企业的9个产品利用乐城真实世界数据辅助临床评价获得国家药监局批准在中国注册上市。

2020年3月、2021年2月，艾尔建的青光眼引流管与强生的飞秒白内障治疗设备分别通过使用乐城真实世界数据辅助临床评价获得国家药监局批准上市。“这是首个用真实世界研究方式走通上市获批路径的案例，给后续企业提供了样板。”吕小蕾说，这令她印象最为深刻。

2022年11月18日，国家药监局网站发布了《国家药品监督管理局药品审评中心 海南省药品监督管理局海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局开展药品真实世界研究工作实施办法》，进一步梳理试点工作经验，建立标准，完善工作机制，强化沟通交流程序。

聚焦用药安全保障

乐城引进的逾290种药械虽然在国外获批，但均基于当地的试验数据和医疗实践，无中国境内的临床试验数据，也未经过CDE审评，因此，如何保障患者用药安全是全行业紧盯着博鳌乐城的焦点之一。

对医生资质和医疗机构进行监管，是第一层保障。“境外上市产品落地乐城使用，其用药安全性，医生的用药经验尤为重要。“姚晨教授说。

根据《海南博鳌乐城先行区临床急需进口药品医疗器械申报指南》，医疗机构和医生要提交对进口药品的认知情况说明，包括计划进口药品在全球的不良反应概述、临床研究报告和人种差异使用风险评估，患者主管医师的资质。该名医生是否具有在国外使用过该药的经验或接受过陪训，也要向海南药监部门说明。

2022年8月，海南省药监局出台了《海南自由贸易港博鳌乐城国际医疗旅游先行区药械不良反应/事件监测工作指南》。据海南省药物警戒中心乐城负责人员介绍，该通知对于医疗机构和受托经营企业应履行的责任和义务、机构设置及人员配备要求、主要监测制度和程序、主要工作要求都有十分详细的规定。

比如，“博鳌乐城先行区医疗机构对临床急需进口药械使用安全风险承担主体责任，医院需建立药械不良反应/事件监测管理制度，了解该药械在海外的使用情况，主动发现、收集、分析、报告和管控不良反应/事件；积极配合国家药监部门、药械生产和经营企业对不良反应/事件进行处理；对每一例使用特许药械的患者随访观察；制定风险控制计划，当发生严重不良反应/事件时，应立即启动应急预案。”该负责人说。

在医疗机构设置和人员配备要求上，要成立药械不良反应/事件监测工作小组；每个专科配备1名专职药械不良反应/事件监测人员，该监测员具有较强责任心，熟悉药械不良反应/事件监测相关法规，有较强沟通和协调能力。而新发的严重药品不良反应应当在15日内报告，死亡病例需要立即报告，其他药品不良反应应当在30日内报告。

为此，去年9月30日，海南省药监局还组织了乐城先行区管理局、博鳌乐城医药监管局等单位进行了特许药械安全突发事件应急演练，演练模拟先行区使用特许医疗器械出现聚集性信号，各相关单位迅速启动特许药械安全突发事件应急响应。

此外，乐城先行区还建立了特许药械追溯管理平台，实现临床急需进口药品医疗器械的申请、采购、进口、配送、使用和不良反应监测等全过程追溯管理。指定医疗机构、受委托经营企业、乐城先行区保税仓使用这一管理平台对特许药械管理，落实产品全程可追溯主体责任。

未来，随着前往乐城看病就医的人数增加，海南省药物警戒中心将继续对此进行重点监测，保障患者安全。

乐城未来之路在哪里

尽管乐城在“特许药械”和真实世界研究两大与药物研发有关的领域已打下了较好的基础甚至领先全国，但在姚晨教授看来，乐城仍有尚待完善之处。“乐城还需进一步提升声量，加大患者的体量，由此吸引更多患者、医生和医疗资源，充分发挥真实世界研究的作用。”还有企业向研发客表示，乐城要大力引入医药法规科学、医疗和医药的专业人才，提高服务的专业度。

“要解决上述问题，关键在于引入更多专业、优质的医疗服务资源。”吕小蕾如是回应。

截至目前，上海交通大学医学院、四川大学华西医院、上海瑞金医院等全国知名医学院、三甲大型医院入驻，旨在负责罕见病患者组织培训教育活动、帮助罕见病患者找药的乐城罕见病临床医学中心成立，同时为生物医药研发积累更多能领衔国际多中心试验项目的PI等人才。

从不为人知到蜚声海外，展现出国家对乐城高瞻远瞩的战略部署和乐城人敢想敢拼的精神。未来，乐城之路将迈向何方？

毕马威日前报告指出，乐城对于制药企业可同时考虑“进入乐城”与“走出乐城”的策略：从短期来看，药企需积极申请参与先行区政府组织的临床真实世界数据应用试点项目；从长远来看，药企应在先行区建立独立的研发中心、或以outsource形式外包真实世界数据研究、或与CRO建立长期战略合作，以满足真实世界数据研究的需求。

《医药研发达人》主编、徕博科医药研发日本（Labcorp Drug Development Japan）的高野哲臣表示，申请人利用国外临床数据和乐城的真实世界研究证据获得进口药品在中国的NDA审批，在中国已有成功案例，能够为这类产品借助乐城的真实世界研究进入中国市场提供参考。

他认为，乐城的医疗机构未来可能成为中国参与MCRT的候选者。因此，跨国药企通过乐城进入在中国大陆审批NDA的路线已形成。“境外创新药械产品进入乐城的流程清晰，耗时不长，费用不高，因此跨国公司和本土Biotech公司值得尝试。”高野哲臣说。

去年在新冠疫情影响下，乐城医疗旅游人数增长90%（包括体检人数），2022年乐城医疗旅游人数同比增长48.7%。吕小蕾说起在乐城先行区始建之时，每当她对外宣讲乐城，台下无人知晓，如今，乐城已享誉亚洲。展望未来，医疗服务、医学人才培养和生物医药将是乐城先行区着力的三大板块。

如何申请特许药械进入乐城？

在这些特殊政策中，备受业内关注的是国外已上市而中国未上市的临床急需（如肿瘤、罕见病）且没有同类替代的药品、医疗器械（简称“特许药械”）能率先在乐城先行区的医疗机构使用的政策。其目的在于简化药品审批，让患者大病不出国门就能使用在欧美日获批的药械，也为国际药械企业进入中国打开了一扇门。

根据2021年10月15日海南省药监局印发的《海南博鳌乐城先行区临床急需进口药品医疗器械申报指南》的通知，“特许药械”的申请人应为乐城先行区内持有《医疗机构执业许可证》的医疗机构；申请临床急需进口的药品在美国、欧盟、日本等国家或地区批准上市，未获我国批准注册的，国内已上市品种无法替代的药品，不含疫苗、麻醉药品、精神药品、兴奋剂中的蛋白同化制剂和肽类激素等实施进口准许证管理的药品。

乐城特许药械的引入会根据患者的临床急需，由医疗机构提出申请或企业自发推荐，并依流程申请落地乐城先行区使用。

由乐城管理局提供

特别感谢海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局、海南省药品监督管理局、春天医药（PROSWELL）日本事务所负责人文英淑女士的大力协助。