除了在原血液肿瘤适应症的应用时机上前移，糜坚青教授表示可以探索自免等其他疾病领域。另外，还可以在异体CAR-T、序贯或双靶点CAR-T中发现可能性。

据研发客统计，2022年国内细胞和基因治疗（CGT）投融资并未受行业低迷环境影响，融资数量同比增长52%，金额基本与2021年持平。与此同时，近期跨国公司在细胞治疗产品上却出现多个退货案例，例如GSK宣布终止细胞基因治疗方向的研发投入，退出细胞治疗2.0联盟等研发合作。

“一进一退”的态势给细胞疗法抹上一层不明确的色彩，未来细胞疗法的研发将何去何从？对此，研发客采访了上海瑞金医院血液科主任医师糜坚青教授。

在糜坚青看来，细胞疗法领域同样需要差异化创新。例如，已上市的CAR-T要继续拓展新的适应症领域，同时增加在异体、序贯和双靶点CAR-T方向的探索，并且开发过程中要时刻关注细胞疗法的安全性、重视CAR-T治疗的全程管理。

糜坚青教授

自免或许是另一个舞台

2022年是国产自主研发CAR-T的快速增长期，科济药业、驯鹿生物、合源生物、传奇生物的产品，均于当年申报上市。但上述公司研发品种，及此前已获批两款CAR-T疗法，它们都靶向CD19或BCMA靶点。

糜坚青认为对于同靶点产品的差异化开发，其方向之一是将适应症向前线患者移动。“CAR-T产品在初始批准时大多是末线治疗，往前线拓展才能对病人带来更好的临床获益。”

对此，国际上已有先例可循。

吉利德Yescarta一项名为ZUMA-7的Ⅲ期研究结果显示，相比较标准疗法，Yescarta能将接受过一线治疗的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者无事件生存期（EFS）显著延长6.3个月，2年EFS率提高约1.5倍。该结果助推了Yescarta于2022年4月获FDA批准LBCL的二线适应症。

国内也已有部分公司开始了二线研究。2023年初，传奇生物宣布BCMA CAR-T西达基奥仑赛在一项接受过一至三种既往治疗且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤（MM）患者的Ⅲ期临床研究的中期分析中，达到无进展生存期（PFS）显著改善的主要终点。

但同时糜坚青表示，只有对CAR-T的安全性和有效性有充分把控后，才能将其往二线、高危一线应用。

例如，将CD19 CAR-T用于LBCL的治疗，Yescarta自2017年10月作为首个LBCL的CAR-T疗法获批，积累了五年临床使用经验，才将其从后线推至二线。

除了在原血液肿瘤适应症的应用时机上前移，糜坚青还表示可以探索其他疾病领域，如：将CD19、BCMA CAR-T用于自身免疫疾病治疗。

糜坚青从机理上解释了CAR-T治疗自免的可能性：自免疾病的发病原因是免疫过度，进而产生抗体攻击自身的器官和细胞。CAR-T细胞进入人体后，可杀伤体内产生抗体的浆细胞或浆细胞的前体细胞-B淋巴细胞，阻止抗体产生，进而治疗自免疾病。

目前国外研究观察到CAR-T治疗自免疾病的初步疗效。2022年9月在线发表在Nature Medicine的一篇文章报告了5例难治性系统性红斑狼疮患者，经过CD19 CAR-T细胞治疗后，病情得到改善且在17个月的随访期中未复发。该研究团队今年2月又在《柳叶刀》发表了CD19 CAR-T治疗另一自免疾病——抗合成酶抗体综合征的初步疗效。

不过CAR-T在自免领域的研发尚处早期阶段，国内仅有药明巨诺、驯鹿生物向CDE提交自免疾病的临床申请，其中药明巨诺的瑞基奥仑赛已取得临床批件，即将启动系统性红斑狼疮的临床研究。

异体、序贯和双靶点各有亮点

除了在自体CAR-T中寻找开发的差异化路线，糜坚青认为，细胞疗法的探索还可以在异体CAR-T、序贯或双靶点CAR-T中发现可能性。

异体CAR-T的开发，区别于自体CAR-T的个体化治疗，从理论上说具备了现货供应的优势，能够降低生产成本、缩短生产时间。

但糜坚青认为，异体CAR-T短时间内还无法替代自体CAR-T。最大的难题在于异体CAR-T是利用外源T细胞制备，存在免疫细胞异体排斥反应。且从目前的研究进展看，异体CAR-T的疗效还无法超过自体疗法。

以BCMA 靶点为例，传奇生物的自体CAR-T西达基奥仑赛在MM的总反应率（ORR）高达97.9%，严格的完全应答（sCR）为82.5%；目前国外开发通用现货型CAR-T疗法的Allogene，其核心产品ALLO-715同样针对MM，Ⅰ期临床结果显示ORR为55.8%，CR/sCR率为25%。

“当然不排除将来技术革新，能够解决异体CAR-T的免疫排斥反应。就目前而言，自体和异体CAR-T两者都会存在，一个新技术领域，允许产品的多样化开发。”糜坚青补充道。

同时，糜坚青还提出针对标危、中危、高危不同阶段的患者，自体和异体CAR-T在治疗中可以互补使用。“例如处于标危、中危阶段患者可通过自体CAR-T治疗，若部分高危患者经过多线治疗后，受自身T细胞数目限制而无法采集制备细胞，可将异体CAR-T作为补充疗法短暂桥接。”

在单靶点基础上进一步开发序贯、双靶点CAR-T，糜坚青认为也可以成为企业的差异化竞争方向之一。序贯CAR-T是相继使用两种不同靶点CAR-T产品对患者进行治疗，而双靶点CAR-T是指在单个CAR-T产品上设计两个靶点。

糜坚青进一步阐述道，序贯和双靶点CAR-T是同一种理念、两种不同的方式，且各自有优缺点。相比较单靶点产品，序贯CAR-T疗效可能更好，当一个靶点免疫逃逸后，另一个靶点可以连续发挥治疗作用，缺点是需要两个产品，成本更高。双靶点CAR-T能一定程度节约成本，但同时“抓住”两个靶点且保证其疗效，在技术层面有很大难度。

目前国内企业开发较多的双靶点组合有CD19/CD20、CD19/CD22、CD19/BCMA等。

例如，驯鹿生物CD19/CD22双靶点产品CT120已启动临床研究，治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）；亘喜生物的GC012F同时靶向CD19和BCMA，初步的Ⅰ期临床研究显示其总体应答率达100%。

序贯疗法方面，临床应用较多的有先后采用CD19和CD20 CAR-T治疗淋巴瘤，或CD38和BCMA、CD19和BCMA治疗骨髓瘤。

CAR-T离不开全程管理

无论是自体、异体CAR-T，都逃不开安全性话题。

糜坚青表示，CAR-T常见的不良反应有细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、嗜血细胞综合征（HLH）以及感染，其中感染包括治疗过程中的感染和迟发性感染。同时，他还指出，针对CAR-T不良反应临床常用的治疗方式有白介素-6（IL-6）受体拮抗剂、肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂以及激素治疗。

在不良反应的监控和处理中，糜坚青尤其强调CAR-T全程管理的重要性。他指出，CAR- T细胞经过体外编辑扩增回输至患者体内后，在人体内可以自由扩增，犹如脱缰的野马有时无法控制，尤其是在治疗后两周，需要住院实时监测其临床毒副不良反应。

为此，瑞金医院专门组建多学科诊疗（MDT）团队，每个科室有固定的专家作为团队的咨询专家，针对CAR-T治疗过程中的并发症、疑难重症提前报备、及早处理。

糜坚青进一步阐述MDT在CAR-T治疗中的作用，“在治疗前，可以与心脏科、呼吸科、肺科等科室专家综合评估患者接受CAR-T治疗的风险获益比，同时针对可能发生的安全性事件制定预案；治疗过程中，需要各科室专家随时保持沟通，例如针对某些肺功能较差的高危患者，提前与肺科医生评估干预，及早准备ICU抢救。”

最后，在谈到在中国实施CAR-T门诊的可能性时，糜坚青表示因CAR-T的安全性需要住院全程监控，暂时还不可能在门诊接受CAR-T治疗。从经济学角度讲，虽然门诊能降低成本，但目前的医学研究进展尚不足支持CAR-T的门诊使用。