近日，一则来自大洋彼岸，宣称“能杀死所有实体恶性肿瘤的靶向化疗药物（AOH1996）”的消息震惊国内外，网友戏称“人类医药革命即将到来，将实现寿命自由了？”

真的能杀死“所有实体性肿瘤”？是否存在夸大或过度解读？

该化疗药物处于什么阶段？离研发成功上市还有多远？

事情经过是这样的，8月1日，美国最大的癌症研究中心希望城市（City of Hope）发布了一则新闻稿，标题翻译为“希望城市的科学家在临床前研究中开发出能够杀死所有实体瘤的靶向化疗”，这样振奋人心的消息让A股投资者、癌症患者以及广大民众无不为此感到兴奋。该新闻是否真实？一度医药带你一探究竟~

来源：City of Hope官网

同日City of Hope在《细胞》子刊Cell Chemical Biology发布论文：Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy，研究显示：开发的一款PCNA靶向小分子抑制剂AOH1996，可以防止DNA受损的细胞在G2/M细胞周期中分裂，并阻止在S期复制有缺陷的DNA，而DNA受损是癌细胞特有的，因此，AOH1996可选择性地中断带有DNA损伤的癌细胞的生殖周期，最终导致癌细胞死亡或凋亡，而没有DNA损伤的健康细胞不受影响。

在包含乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌和肺癌等所检测的70多种癌细胞系中，AOH1996达到50%生长抑制（GI50）的中位浓度约为300 nM。相反地，AOH1996在包括人外周血单核细胞（PBMC）、小气道上皮细胞（hSEAC）和神经嵴干细胞（7SM0032）等非恶性细胞并无发现显著的毒性，即使药物使用浓度高达10μM。

该论文的第一作者long Gu说：“从来没有人把PCNA作为癌症治疗的重要靶点，因为它被认为是不可成药靶点（undruggable），不过，我们发现PCNA是癌细胞中NDA复制错误增加的潜在原因之一，我们将更深入地了解这一疾病机制原理，以开发更个性化、更有针对性的癌症药物。”

PCNA抑制剂中止癌细胞DNA复制的原理图

在动物实验中，研究者发现了一个有趣的现象，当AOH1996联合化疗药物伊立替康治疗异种移植人神经母细胞瘤的小鼠时，对比未经治疗的对照组生存率增加了55.4%，而单独伊立替康治疗中位生存率只增加了34.6%。此结果显示，AOH1996能够增强影响细胞DNA的复制和转录的其他癌症治疗药物的疗效，如化疗药物顺铂，可增加顺铂对癌细胞DNA或染色体的损伤，因此AOH1996具有成为联合治疗和开发新化疗药物的潜力。

在单药治疗方面，仅用AOH1996的单轮治疗使得小鼠的中位生存率增加约11.5%，未观察到统计学上的显著差异。研究人员指出这可能是由于队列规模小和治疗持续时间短的缘故。

在安全性方面，AOH1996展现良好的安全性，在遵循美国FDA良好实验室规范（GLP）指南的研究中，该药物在小鼠和狗中，在有效剂量的6倍或更多倍时不会引起明显的毒性，然而此结果是否在人类当中相同则有赖临床试验来印证。

目前，该靶点研究正处于Ⅰ期临床阶段，研究AOH1996在治疗难治性的实体瘤患者的副作用和最佳剂量，预计未来两年内得到次要目标，包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等，计划共纳入8名成年肿瘤患者。2022年10月，City of Hope发布新闻稿称，第一位接受AOH1996治疗的患者情况良好。

来源：Clinicaltrials

根据Clinicaltrials显示，AOH1996的Ⅰ期临床试验预计在2024年3月30日结束。然而，数据调查，即使已进入Ⅰ期临床试验，新药研发失败率仍高达90%，临床阶段平均就要6.5年。

研发过程所需的时间、成本、失败率

来源：文献

在医药行业从来不缺“革命性”的好消息，都曾被寄予厚望，但最终都不尽人意，因此，PCNA靶向小分子抑制剂AOH1996抗癌临床效果何如，我们乐观且谨慎期待Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床结果。

原文：https://www.cityofhope.org/city-hope-scientists-develop-targeted-chemotherapy-able-kill-all-solid-tumors-preclinical-research