2023年6月底，糖尿病细胞疗法领域迎来一个重要里程碑进展：美国FDA宣布批准CellTrans公司的同种异体胰岛细胞疗法Lantidra上市，用于治疗1型糖尿病。公开资料显示，这是首款获批上市的1型糖尿病胰岛细胞疗法，代表着糖尿病治疗领域的新突破！

糖尿病是威胁人类健康的主要慢性病之一。细胞疗法因具有从根源上治疗糖尿病的潜力，已成为行业关注的前沿方向之一。单是2023年以来，已有多家公司在糖尿病细胞疗法领域达成收购协议或合作，例如：6月30日，礼来（Eli Lilly and Company）宣布超3亿美元收购Sigilon公司，加码糖尿病封装细胞疗法；4月14日，诺和诺德（Novo Nordisk）宣布超6亿美元合作开发基于细胞的糖尿病生物打印组织疗法；3月29日，Vertex Pharmaceutical与CRISPR Therapeutics达成超3亿美元合作，助力糖尿病细胞疗法开发等等。

那么，目前糖尿病治疗面临的挑战主要有哪些？细胞疗法有望解决糖尿病治疗中的哪些难题？当下，开发糖尿病细胞疗法面临的挑战又有哪些？

糖尿病何以难治？

糖尿病是由多种病因引起的代谢紊乱疾病。当人体不能有效地生产或使用胰岛素时，就会导致血糖水平升高，称为高血糖。在过去近100年的时间里，各种胰岛素和降糖新药相继涌现，极大改善了糖尿病患者的治疗格局。尽管如此，糖尿病领域仍然存在巨大未满足的治疗需求。根据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）官网资料，2021年全球大约有5.37亿成年人患有糖尿病，相当于每10个成年人中就有1人患病。

数据显示，在糖尿病患者中，超过90%的患者为2型糖尿病。这类患者的主要表现为对胰岛素产生抵抗现象，导致胰岛素的功能不能得到充分发挥。对于2型糖尿病患者而言，疾病管理的基石是保持健康的生活方式，血糖控制不佳时可辅以口服药物、联合治疗或者注射胰岛素。虽然目前已经上市的药物改善了很多患者的生活，但大多数无法解决2型糖尿病发生的根本原因——胰岛β细胞功能下降。

糖尿病的另一种类型为1型糖尿病，这是一种慢性自身免疫性疾病，患者免疫系统攻击生成胰岛素的胰岛细胞，导致胰岛素缺失。患者需要接受终生护理，包括通过每日多次注射或使用泵持续输注胰岛素，同时还需要每天进行几次血糖检查，以指导其糖尿病的管理。有些患者在使用胰岛素时很难在预防高血糖的同时防止低血糖的发生。

细胞疗法：糖尿病患者的新希望

根据国际权威期刊Nature的介绍，细胞疗法是一种含有细胞的药物，通常被注射到患者体内。FDA将细胞免疫疗法、癌症疫苗和其它类型的自体和同种异体细胞均归入细胞治疗产品的范畴。近年来细胞疗法在研发中取得了许多关键突破。CAR-T疗法、现货型T细胞免疫疗法、造血干细胞疗法等不同类型的细胞疗法纷纷获批，为血液瘤、罕见病等治疗领域带来新选择。

那么，细胞疗法能否为糖尿病患者治疗带来新突破呢？答案是肯定的。

研究发现，在糖尿病的病理进程中，由于自身免疫或其它因素导致胰腺β细胞遭受破坏，不能生成足够的胰岛素来维持血糖的正常水平。因此，如果可以将健康的胰腺细胞或能生成胰岛素的胰岛细胞移植到糖尿病患者体内，就有可能实现胰岛素的供应和血糖水平的调节。相较传统的降糖药物，糖尿病细胞疗法有望大幅降低用药频次，提高患者生活质量和治疗便利性，甚至有望为患者带来“一次治疗、永久获益”的潜在治愈希望。

2023年6月，首款同种异体胰岛细胞疗法Lantidra获得FDA批准，用于治疗1型糖尿病。该产品由CellTrans公司开发，主要作用机制被认为是通过输注的同种异体胰岛β细胞并产生足够的胰岛素，使得患者不再需要接受胰岛素注射来控制其血糖水平。在两项非随机单臂研究中，共有30例1型糖尿病患者接受了至少一次、最多三次输注。结果显示，21名受试者不需要服用胰岛素一年或更长时间，其中11名受试者不需要胰岛素1-5年，10名受试者不需要胰岛素5年以上。

除了已获批的Lantidra，目前全球还有多款糖尿病细胞疗法正在临床开发中。例如：Vertex公司在研干细胞来源的同种异体胰岛细胞疗法VX-880，正在开展治疗1型糖尿病的1/2期试验；Creative Medical Technology开发的同种异体细胞疗法CELZ-201，正在开展治疗1型糖尿病的1/2期试验；Vertex Pharmaceuticals与CRISPR Therapeutics联合开发的干细胞分化胰岛细胞疗法VCTX210，已完成治疗1型糖尿病的1期试验；ViaCyte公司（已被Vertex公司收购）在研干细胞来源的胰岛细胞替代疗法PEC Direct（VC-02），正在开展治疗1型糖尿病的1/2期试验等。这意味着，细胞疗法将有望惠及到更多的糖尿病患者。

挑战和机遇并存

作为一种新型治疗手段，糖尿病细胞疗法总体尚处于产业化早期阶段，因此也面临诸多挑战。其中，最大的挑战之一是如何降低或者避免移植排斥反应，因为注射到人体的新细胞可能会被患者自身免疫系统判定为外来物质而被攻击。例如上文提及的Lantidra、VX-880和VC-02等产品，患者在注射细胞产品后需要接受免疫抑制治疗，以保护胰岛细胞免受免疫排斥。

另外，糖尿病细胞疗法的开发还有其它问题有待解决，比如：如何提高植入细胞的长期存活率、如何保持有效的胰岛素分泌功能、如何在不影响其它机能的情况下实现胰岛素的适宜分泌、如何扩大细胞的生产、如何提高患者可及性等。

当下，研究人员正在尝试通过生物工程、基因编辑和免疫调控等技术解决上述难题。例如，胰岛细胞疗法VCTX210利用了CRISPR Therapeutics公司的基因编辑技术，可生成能够逃避免疫系统识别的胰腺细胞。再如，围产期组织衍生细胞（PRDC）疗法CELZ-201利用通用供体细胞的分泌因子来重新编程患者自身的免疫细胞，使得该产品具有PRDC的可自我更新、低抗原性和低毒性的特点，并能在临床上进行大规模扩增。

此外，使用封装技术来保护细胞免受免疫系统攻击也是一个重要研发方向。此前，诺和诺德（Novo Nordisk）与康奈尔大学（Cornell University）已经在合作开发封装设备方面取得突破，该封装设备将保护移植入患者的β细胞免受免疫系统的攻击。今年4月，诺和诺德又与Aspect Biosystems就开发糖尿病生物打印组织治疗产品建立合作，后者的平台技术使得开发一种具有生物功能和免疫保护性包装并基于细胞的疗法成为可能。

期待糖尿病细胞疗法领域能够取得更多的进展和突破，为患者带来更多的治疗选择！

参考资料：

[1]FDA Approves First Cellular Therapy to Treat Patients with Type 1 Diabetes. Retrieved June 28, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-first-cellular-therapy-to-treat-patients-with-type-1-diabetes-301866374.html

[2]Lilly to Acquire Sigilon Therapeutics. Retrieved June 29, 2023, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-acquire-sigilon-therapeutics

[3]Vertex and CRISPR Therapeutics Announce Licensing Agreement to Accelerate Development of Vertex’s Hypoimmune Cell Therapies for the Treatment of Type 1 Diabetes. Retrieved March 28, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230324005339/en

[4]Aspect Biosystems and Novo Nordisk enter partnership to develop bioprinted tissue therapeutics for diabetes and obesity，Retrieved April 13th, 2023 from https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166089

[5]Cellular & Gene Therapy Products. From https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products

[6]Cell therapies articles from across Nature Portfolio. From https://www.nature.com/subjects/cell-therapies#:~:text=A%20cell%20therapy%20is%20a%20medicinal%20product%20containing,stem%20cell%20transplantation%29%20and%20mesenchymal%20stem%20cell%20therapies.

[7]About diabetes. From https://idf.org/about-diabetes/introduction/