美国EQRx公司，其新药开发的商业模式与策略独树一帜，旨在为病患提供优质价廉的创新药，以满足不同层次支付能力的患者需求。一方面EQRx致力于开发成熟靶点上的重要创新药物，以高效率、低成本、高成功率作为临床开发目标，另一方面，其强化与领先支付方和医疗保健提供者的新型合作伙伴关系，目标是在当前治疗成本极高的适应症领域为患者开发和制造平价优质的新药。成立于2020年1月，目前2023年11月已经从纳斯达克退市，该模式初步验证失败。

2023年8月，Revolution Medicines与EQRx达成协议，通过全股票交易收购EQRx。目前11月9日披露已经交割完成。当时后者账上剩下的11亿美元现金。收购方将利用EQRx账上的11亿美元净现金维持Revolution Medicines原有药物的开发计划。

RAS突变是许多癌症的遗传驱动因素，包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、肺腺癌、黑色素瘤和某些血液系统癌症。虽然这些肿瘤类型是由RAS突变驱动的，但亚型，密码子和RAS突变的频率因组织类型而异。

RAS虽说是一种重要的致癌基因，但在此前一直被认为是“不可成药”靶点，直到全球首款获批的KRAS抑制剂上市，才打破这一僵局。目前，全球仅有的两款靶向KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib获批上市。

近年来，随着针对KRAS不可成药性的突破成为了肿瘤领域的一个重要里程碑。KRAS抑制剂赛道竞争逐渐激烈，且目前上市的两款药物仅靶向KRAS G12C失活状态，仍需要新的KRAS抑制剂来满足巨大的临床需求。国内外药企纷纷布局KRAS G12C抑制剂，如安进、诺华、罗氏、Mirati、劲方/信达生物、益方生物/正大天晴、加科思、贝达药业等。

2023年10月11日至15日在波士顿举行的AACR-NCI-EORTC国际分子靶点和癌症治疗会议上，Revolution Medicines, Inc.宣布了他们的管线产品RMC-6236（RAS MULTI(ON)抑制剂）和RMC-6291（RAS G12C(ON)抑制剂）的I/Ib期研究结果。这两项创新型的RAS(ON)抑制剂新公布的数据引发了业界的高度关注。其中RMC-6291属于高度创新的环拟肽类分子胶RASG12C(ON)抑制剂，有望产生革命性的疗法突破。

Revolution Medicines, Inc.（纳斯达克证券代码：RVMD，以下简称RVMD）成立于2014年10月，是美国特拉华州的一家临床阶段的肿瘤学公司。专注于开发靶向疗法，以抑制RAS成瘾癌症的前沿靶点。该公司拥有先进的基于结构的药物发现能力，其基础是深厚的化学生物学和癌症药理学知识以及创新的专有技术，能够创造适合非常规结合位点的小分子。

该公司对癌症的遗传驱动因素和适应性耐药机制的了解，加上强大的药物发现和药物化学能力，指导建立了一个针对RAS通路和相关通路中的关键信号节点的深层管道。其研发管线主要分为RAS(ON)抑制剂和RAS伴侣抑制剂两大部分。

该公司成立之初的主要研究产品是抗真菌化合物。2018年，该公司转向抗肿瘤研究，并获得B轮5600万美元的融资。2019年，RVMD宣布完成1亿美元的C轮融资，用于支持该公司针对RAS基因的靶向药物研发。

研发管线

RVMD开发针对RAS成瘾癌症的新型靶向疗法。该公司的研发产品线包括RAS（ON）抑制剂，旨在抑制RAS蛋白的各种致癌变体，以及用于联合治疗策略的RAS伴随抑制剂。该公司的RAS（ON）抑制剂RMC-6236（Ras Multi）、RMC-6291（Kras G12C）和RMC-9805（Kras G12D）目前正处于临床开发阶段。该公司正在研发的其他RAS（ON）抑制剂包括RMC-0708（KRAS Q61H）和RMC-5127（KRAS G12V）（目前正在进行IND开发）、RMC-8839（KRAS G13C）以及针对其他RAS变体的其他化合物。临床开发中的RAS伴随抑制剂包括RMC-4630（SHP2）和RMC-5552（mTORC1/4EBP1）。

（研发管线更新截止日期2023年10月22日）

一RAS(ON)抑制剂

① RMC-6236 (RAS MULTI)

RMC-6236是一种新型口服RAS MULTI（ON）抑制剂，对典型的RAS亚型突变和野生型变体的活性GTP结合状态具有选择性。临床前研究已经证明了多种RASMUT肿瘤类型的深度和持续消退，特别是携带KRAS甘氨酸-12突变的PDAC和NSCLC（KRASG12X）。

既往接受过治疗的晚期KRAS G12X突变实体瘤患者被纳入RMC-6236单药递增剂量研究（10mg至160mg，QD）。其他PDAC或NSCLC患者以通过剂量限制性毒性评价的剂量水平下入组。

截至2023年4月24日，入组了22例KRASG12X PDAC患者（13例G12D，7例G12V，2例G12R）和11例KRASG12XNSCLC患者（5例G12D，4例G12V，2例G12A），14例PDAC患者和9例NSCLC患者继续接受RMC-6236治疗。中位既往治疗次数为3次（范围：1-7次）。10%患者发生的治疗相关不良事件（TRAE）为皮疹（52%）、腹泻（21%）、恶心（21%）和呕吐（15%）。唯一的3级TRAE发生在1例PDAC患者中，该患者在浸润性肿瘤部位发生4级大肠穿孔，治疗后肿瘤尺寸缩小。临床前建模预测，80mg QD或更高剂量可使人体肿瘤消退。在PDAC和NSCLC中评估了80mg和120mg QD的初步临床活性。在数据截止日期前至少8周给药的14例患者（10例PDAC，4例NSCLC）中，客观缓解率为36%（2例确诊，3例未确诊；2/10例PDAC和3/4例NSCLC）。至初始缓解发生的中位时间为6周（范围，5-11周）。疾病控制率为86%（12/14；8/10例PDAC和4/4例NSCLC）。在4例病情稳定的患者中观察到肿瘤缩小（根据RECIST v1.1，范围为-2%至-21%）。在12例部分缓解或病情稳定的患者中，11例继续接受治疗。

RMC-6236在KRASG12XPDAC和NSCLC患者中表现出良好的抗肿瘤活性，剂量耐受性良好。

② RMC-6291 (KRAS G12C)

RMC-6291是一种口服、选择性、共价的KRAS G12C(ON) 抑制剂，旨在治疗由KRAS G12C突变体驱动的癌症患者，是该公司第一个进入临床开发的突变体选择性RAS(ON)抑制剂和首次公开报道的KRAS G12C抑制剂，具有高度分化的作用机制。

RMC-6291的I/Ib 期试验是一项多中心、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究，评估 RMC-6291 作为单一疗法治疗携带 KRASG12C 突变的晚期实体瘤患者的效果。截至2023年10月5日，共有23名非小细胞肺癌、33名结直肠癌、7名其他肿瘤类型患者接受了不同剂量的RMC-6291，从每天一次（QD, quaque die）50 mg剂量开始，逐渐增加到 100 mg （QD）、200 mg （QD）、100 mg (BID, bis in die，每天两次)、200 mg (BID)、300 mg (BID) 和 400 mg (BID)。所有患者均接受过三种既往治疗。RMC-6291展示了临床活性的初步证据和可接受的安全性特征，在不同剂量水平下通常具有良好的耐受性。

· RMC-6291在KRAS G12C抑制剂开发中的突破

RMC-6291是一种高效、共价、口服生物可利用的KRASG12C(ON)抑制剂。它使用创新型的三复合体（tri-complex）机制选择性地靶向KRASG12C蛋白，而且是活性、GTP结合状态(或称ON-STATE)的KRASG12C蛋白。RMC-6291表现出优异的响应率和更长的临床前响应持续时间。因为介导形成三复合体，RMC-6291可以被视为一种分子胶（molecular glue）类型的药物。在开发尺寸更小的KRASG12C(ON)抑制剂的过程中，多肽和拟肽发挥了关键的角色，已经开发出一些以nmol亲和力靶向KRASG12C蛋白的拟肽类候选药，尤其是环肽。RMC-6291正是这类模态的代表。

RMC-6291抑制KRASG12C突变H358细胞中的ERK信号传导并诱导细胞凋亡，抑制KRASG12C突变细胞的增殖，中值IC50为0.11nM，比非G12C突变模型强13500倍，表明其具有高选择性。RMC-6291作为分子胶介导GTP结合的KRASG12C-RMC-6291-亲环素（CYPA, Cyclophilin A，或者其它免疫蛋白，可控制细胞凋亡）三复合物（图2）。此前并没有报道过CYPA或其天然产物配体与KRAS相互作用。RMC-6291是有目的的化学修饰的产物，以共价抑制剂的身份，在CYPA和活性KRASG12C蛋白之间形成高亲和力的结合界面。通过招募CYPA来选择性抑制活性KRASG12C蛋白，从而实现令肿瘤细胞凋亡的目的。

（RMC-6291介导的KRASG12C(ON)-RMC-6291-亲环素A (Cyclophilin A, CYPA) 三重复合体形成过程）

RMC-6291是一种共价抑制剂，利用其分子结构中的亲电基团（也被称为“弹头”warhead）ynamide (炔酰胺，图1中红色结构)，与KRASG12C突变后的蛋白上的第12位氨基酸半胱氨酸发生共价结合，形成3-巯基丙烯酰胺结构的加合物，实现选择性靶向的目的（图3）。由于KRASG12C曾经被视为不可成药的靶点，因此共价抑制剂的开发，对于靶向这些传统难以处理的受体意义重大，而且是通过共价结合产生的作用。在另一方面，RMC-6291由于其加强的结合能力，可以招募亲环素A这样的免疫蛋白，形成最终的KARSG12C-RMC-6291-亲环素A这样的三重复合物。这也是小分子药物所难以企及的生物学功效。

（ Ynamide（炔酰胺，来自RMC-6291）与半胱氨酸（来自KRASG12C）之间的共价反应）

三复合体抑制策略对癌症治疗具有广泛的影响，可用于开发其他致癌RAS突变体的抑制剂，例如通过引入不同的共价弹头，选择性靶向其他 RAS突变体（G13C、G12D等）。进一步优化化合物，可以抑制多种RAS癌蛋白。RMC-6236 (RASMULTI)正是通过这种机制开发出来的，目前也处于I/II期临床试验中，但模态上不属于拟肽类抑制剂。

③ RMC-9805 (KRAS G12D)

RMC-9805是KRAS G12D(ON)的口服、选择性、共价抑制剂，是RAS成瘾人类癌症的最常见驱动因素，主要用于胰腺癌、非小细胞肺癌或结直肠癌(CRC)患者。该公司认为RMC-9805是KRAS G12D的第一个口服和共价抑制剂。

二RAS创新引擎

除了第一波RAS(ON)抑制剂之外，该公司还在继续扩大其RAS(ON)抑制剂候选产品的管道。

RMC-8839是一种有效的、口服的和选择性的 KRAS G13C (ON)开发阶段三复合抑制剂。该公司认为RMC-8839是第一个直接抑制 KRAS G13C的化合物，KRAS G13C是主要针对 NSCLC 和未使用靶向 RAS 抑制剂治疗的 CRC 患者的重要治疗靶点。

该公司继续在 RAS(ON) Inhibitor 管道扩展计划中进行药物发现工作，重点关注 RAS 突变热点，包括 KRAS G12R、 KRAS G12V、 KRAS G13D、 KRAS Q61X和其他重要靶点。

三RAS伴侣抑制剂

① RMC-4630 (SHP2)

RMC-4630是一种临床阶段的口服SHP2抑制剂，有助于许多RAS成瘾癌症的肿瘤存活和生长。RMC-4630（也称为SAR442720）在公司与赛诺菲的全球SHP2开发和商业化合作伙伴关系下继续开发。

② RMC-5552 (mTORC1/4EPB1)

RMC-5552是一种first-in-class的双立体mTORC1选择性抑制剂，旨在抑制mTORC1信号过度活跃的癌症中4EBP1的磷酸化和失活，包括某些RAS成瘾的癌症。该公司旨在将RMC-5552与公司自己的RAS(ON)抑制剂联合用于患有RAS/mTOR通路共突变的癌症患者。

财务状况

一、2023年8月9日，RVMD公布2023财年半年报

2023上半年，RVMD实现营收1083.8万美元，主要来自赛诺菲协议项下的收入，该协议于2023年6月终止。与2022年同期相比，合作收入减少了590万美元，即35%。研发费用支出16.7亿美元，与2022年上半年相比，增加了4940万美元，即42%。2023年上半年该公司净亏损金额为1.66亿美元。

2023财年第二季度，RVMD收入金额为382.4万美元，与2022财年第二季度相比减少529.2万美元。研发费用支出9798.1万美元，与2022年同期相比，费用支出增加了3639万美元。2023财年第二季度该公司净亏损金额为9829.8万美元。

二、2023年2月18日，RVMD公布2022财年财报

2022财年RVMD实现营收3538万美元，比上一年营收增加599万美元。研发费用支出2.53亿美元，与上一财年相比，增加了6612.5万美元。2022财年经营活动所用现金为2.244亿美元，净亏损为2.487亿美元，部分被3780万美元的非现金费用和1350万美元的经营资产和负债净变动所抵消。

截至2022年12月31日，该公司累计赤字为7.013亿美元。该公司现金主要用于为运营费用提供资金，其中主要包括与候选产品和临床前研究组合相关的研发支出，以及在较小程度上的一般和行政支出。

三、2023财年全年营收预估

2023年10月23日RVMD在其发布公司信息文件中提到，截止2023年6月30日，该公司拥有现金、现金等价物和有价证券9.1亿美元。2023财年财务目标为GAAP净亏损3.6亿美元至4亿美元。

超10亿美元现金，RVMD以全股票交易方式收购EQRx

2023年8月1日，RVMD宣布与EQRx达成协议，以全股票交易的方式收购EQRx。本次全股票收购将使RVMD的资产负债表中增加超10亿美元的净现金，可用于支持该公司的癌症药物开发。与此同时，EQRx将结束其药物研究，并将管线的相关知识产权返还给合作伙伴。

RVMD对EQRx的收购反映了两家公司对RVMD有效调配这笔资金的能力充满信心。有了这笔额外的资金，RVMD将能够最大限度地发挥其靶向药物管线在多个肿瘤适应症方面的潜在临床效果，从而为股东创造价值提供可能，同时保留对其RAS(ON）抑制剂管线的战略控制权。

该交易预计于2023年11月完成，但需满足惯例成交条件，包括监管审查以及RVMD和EQRx股东的批准。交易完成后，EQRx股票将停止在纳斯达克全球市场交易。

关于EQRx

EQRx是一家生物制药公司，成立于2020年1月，致力于针对一些最流行的疾病领域开发和商业化创新药物。2021年8月，EQRx通过SPAC（特殊目的收购公司）上市。EQRx旨在引进Fast-Follow产品管线，甚至名字都有这样的寓意（意为Equal Quality Rx，同品质药物），以低于专利药物的价格出售，颠覆美国创新药的定价。EQRx的商业逻辑是从全球引进高质量的me-too药物，然后在原研药专利到期、后续新机制药物上市之前获批，依靠低价优势争夺原研药的份额。

原文：https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-completes-acquisition-eqrx