2023年12月26日，根据药物临床试验登记与信息公示平台显示，信达生物启动了针对玛仕度肽（IBI362）的III期临床试验，用于在经单纯饮食运动干预伴/不伴二甲双胍单药治疗血糖、体重控制不佳的中国早期2 型糖尿病合并肥胖受试者中，评估IBI362 和司美格鲁肽的疗效和安全性。

该研究是一项多中心、随机、开放标签临床研究，目的是验证IBI362在第40周的降糖和减重的复合疗效。试验组纳入0.5mg：2mg、0.5mg：4mg、0.5mg：6mg三种规格，主要终点是在第40周，评估糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1C, HbA1c）＜7.0%且体重较基线下降≥10%的受试者比例；次要终点包括在40周，评估HbA1c、体重、腰围、收缩压、舒张压、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯等水平较基线的变化。

玛仕度肽由信达生物和礼来公司共同开发，两家公司于 2019 年达成合作，在中国共同开发和商业化该候选药物。

关于玛仕度肽

玛仕度肽是一款胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂，除了GLP-1R激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外，还可能通过GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应，预计可以改善葡萄糖耐量并减重。开发的6mg/9mg剂型针对不同体重人群的减重需求，具备成为BIC的国内“重磅炸弹”的潜质，在减重、代谢获益“六项全能”。

作为一种胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），玛仕度肽利用脂肪酰基侧链延长作用时间，允许每周给药一次。玛仕度肽是国内研发进度最快的双靶点GLP1RA，9 mg剂量的减肥适应症II期临床已于今年10月读出；6mg剂量的减肥适应症3期临床预计将在今年读出数据，并在2024年底到2025年初获批上市。

根据2023年10月公布的数据，在一项基线平均体重指数(BMI)34.3 kg/m2的中国肥胖受试者中开展的评估玛仕度肽9 mg疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究，共纳入80例受试者，按3：1的比例随机接受每周一次玛仕度肽9 mg或安慰剂治疗。研究的主要终点是治疗24周后与安慰剂相比受试者体重相对基线的百分比变化，随后作为一项延伸性研究，自愿继续接受治疗的受试者将延长治疗至48周。

结果显示：

在减重适应症上，该研究的主要终点于2023年5月已达成，即治疗24周后，玛仕度肽 9 mg组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的治疗差值达−15.4%，分别有31.7%和21.7%的受试者体重较基线下降至少15%和20%。

在达到24周主要终点后，59例受试者（玛仕度肽组43/60例，安慰剂组16/20例；整体平均基线BMI 34.7 kg/m2，平均基线体重98.4 kg）同意继续接受24周研究药物双盲延长期治疗。

治疗48周后，玛仕度肽9 mg组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的治疗差值达−18.6%，平均变化值与安慰剂组的差值达−17.8 kg；玛仕度肽9 mg组中51.2%的受试者体重较基线下降15%以上，34.9%的受试者体重较基线下降20%以上。

与体重变化相对应，48周治疗期间玛仕度肽9 mg组受试者的腰围和血压等指标持续下降。

在其他代谢指标上，在基线肝脏脂肪含量（由MRI-PDFF测量）超过5%的受试者中，玛仕度肽9 mg组治疗24周后肝脏脂肪含量较基线平均百分比下降73.3%。在所有玛仕度肽9 mg组受试者中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平在治疗24周后相对安慰剂的降幅达45.5%。以上获益在至48周延长治疗期继续维持。

在24周主要终点时，玛仕度肽9 mg组甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和血尿酸水平（UA）下降幅度显著优于安慰剂，且降幅在至48周延长治疗期继续维持；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平在整个48周治疗期间维持稳定。

在安全性上，48周治疗期间，无受试者因不良事件提前终止研究药物治疗，未发生严重不良事件。

胃肠道不良反应（恶心、呕吐和腹泻）是最常发生的不良事件，绝大多数为轻度或中度。延长治疗至48周，胃肠道不良反应的发生率明显降低，绝大多数为轻度。

24周主要终点时，玛仕度肽9 mg组的心率平均增幅与安慰剂组相近，且延长治疗至48周未见心率的进一步增加。整个48周治疗期间未见心血管风险增加的安全性信号。

48周治疗期间，整体安全谱与GLP-1类药物和玛仕度肽的既往研究中观察到的保持一致，且未发现新的安全性信号。

关于GLP-1多靶点激动剂

与单一GLP-1RA相比，多靶点药物的开发将提供更大的治疗潜力。新的开发方向致力于将GLP-1RA与涉及能量和营养方面的其他治疗路径相结合，如与葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）、调节能量代谢的胰高血糖素（GCG）等相结合发挥协同作用。

1、GIPR/GLP-1RAs

GIP是一种肠促胰岛素，由小肠上部的K细胞分泌，正常生理条件下，餐后GIP水平大约是GLP-1的四倍。

与GLP-1不同的是，GIP具有糖依赖的促胰高血糖素性和促胰岛素性，即低血糖条件下刺激胰高血糖素分泌，高血糖条件下刺激胰岛素分泌。

2、GCGR/GLP-1RAs

GCG是一种含有29个氨基酸的肽，由胰腺α-细胞在低水平血糖时分泌，通过刺激糖原分解和糖异生来提高血糖浓度，从而改善低血糖状态。

研究表明，GCG对身体脂肪量、营养摄入和能量平衡都有有益的影响。将GLP-1R激动剂的厌食和降糖作用以及GCGR介导的能量消耗增加作用相结合，具有较大应用前景。

临床研究显示，针对超重和肥胖的T2D患者，与安慰剂相比，GCGR/GLP-1RAs降低了体重和肝脏脂肪含量，同时改善了糖耐量。

3、GCGR/GIPR/GLP-1RAs

葡萄糖稳态由葡萄糖依赖的GLP、GLP-1及GCG调节，选择将这三个靶点结合，旨在最大限度的提高代谢益处，减少副作用。

多靶点药物结构示意图

据不完全统计，全球有超30家药企的多靶点药物研发进入临床阶段，其中进展居前的为礼来的替尔泊肽及瑞他鲁肽。除玛仕度肽已进入临床Ⅲ期阶段，恒瑞医药的HR-17031及HRS-9531已进入Ⅱ期阶段。

关于GLP-1的市场规模及预测

根据Bloomberg披露，2022年全球GLP-1产品销售已达230亿美元，诺和诺德的司美格鲁肽占据将近一半市场份额（47.5%），其中Ozempic、Rybelsus、Wegovy分别为84.4、16.0、8.74亿美元，利拉鲁肽药物Victoza、Saxenda分别实现销售收入17.4 、15.1亿美元，共占14.1%市场份额。礼来的度拉糖肽2022年销售额为74.4亿美元，替尔泊肽2022/2023Q1销售额分别为4.83/5.68亿美元，上市后销售爬坡速度远超同期度拉糖肽及司美格鲁肽。

1、糖尿病市场规模及GLP-1销量预测

根据弗若斯特沙利文报告，全球糖尿病药物市场规模由2016 年的602 亿美元增长到2020 年的697亿美元，到2025 年，全球抗肿瘤药物市场规模预计达到902 亿美元，2020-2025 年CAGR 预计为5.3%。中国糖尿病药物市场规模由2016 年的470 亿元增长到2020年的632 亿元，到2025 年，中国糖尿病药物市场规模预计达到1161 亿元，2020-2025 年CAGR预计为12.9%。

GLP-1RA 药物在糖尿病市场的占比不断提升。根据弗若斯特沙利文数据，2016-2020 年全球GLP-1RA 市场由52 亿美元增长至131 亿美元，复合增长率为25.9%，中国GLP-1RA 市场从4亿元增长至16 元亿元，复合年增长率高达46.9%，远高于糖尿病用药整体市场增长率。到2030 年，全球GLP-1RA 降糖市场规模有望超400 亿美元，中国市场有望超500 亿元。

2、减肥市场规模及GLP-1销量预测

根据弗若斯特沙利文统计，2016-2020年，全球减肥药物市场规模由18.0亿美元增长至26.0亿美元，CAGR为7.6%；2016-2021年，中国减肥药物市场规模由2016年的2.6亿元增长至2021年的约30亿元，CAGR达50.3%。

根据GlobalData 估计，受GLP-1RA 全球研发热潮和相关产品在减肥适应症上的亮眼临床数据驱动，到2031 年全球减肥药物市场规模将达到371 亿美元，2021-2031年CAGR为31.3%。根据沙利文数据，到2030 年中国有3.29 亿肥胖人群，保守估计肥胖人群的1/10即3,290 万人有通过GLP-1 药物减肥的需求，每人每年消费4 针（对应4 个月用量），年消费1.316亿针。按照目前司美格鲁肽500 一针计算，测算到2030 年中国GLP-1 减肥药市场规模将有望达到658 亿元。

2019-2022 年GLP-1RA减重药物销售情况

参考资料

1、公司官网、CDE

2、国信证券、中泰国际研究院、华金证券、民生证券、国联证券、国泰君安证券、华安证券研究所