失败的III期临床试验2024年6月18日，阿斯利康公布了一项III期临床的失败。

阿斯利康公布CAPItello-290研究最新进展（图源：阿斯利康官网）

该试验名为CAPItello-290，是一项随机双盲III期试验，共纳入患者923人，旨在评估其AKT抑制剂Capivasertib（商品名：Truqap）联合化疗（紫杉醇）作为局部晚期（无法手术）或转移性三阴乳腺癌（TNBC）患者一线治疗的疗效与安全性。试验主要终点包括：（1）总体试验人群的OS（2）携带特定生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）亚组的OS。

试验结果显示，Truqap联用组合并未达总生存期改善（OS）双重主要终点，即无论是试验总人群，还是生物标志物亚组人群均未发现OS显著改善。此外，安全性方面与既往研究一致，未发现新的安全性问题。目前，阿斯利康尚未披露该试验详细临床数据，具体公布时间未定。

阿斯利康的多重保险

Truqap是一款“First-in-class”AKT抑制剂，可选择性靶向3种AKT激酶异形体AKT1/2/3的腺苷三磷酸（ATP）。该药物首次获批于2023年11月，被FDA批准用于与氟维司群联用治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成年患者。虽然Truqap上市时间较短，但在2023年第一季度（即第一个完整收益期），该药物却实现了5000万美元的销售额。有海外分析师认为，Truqap的峰值销售额可达38亿美元。

因此阿斯利康对Truqap十分重视，除了TNBC的适应症拓展，公司还相继开展了一项用于三联疗法的III期研究（Truqap+CDK4/6+氟维司群一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌）;两项关于前列腺癌的III期研究（Truqap+多西他赛治疗mCRPC；Truqap+阿比特龙治疗PTEN缺失的mhspc）。其中，关于Truqap与阿比特龙的联用数据（CAPItello-281研究）将于今年下半年读出。

多歧路，今安在

迄今为止，在HR+/HER2-乳腺癌一线治疗药物中，CDK4/6抑制剂可谓占据“半壁江山”；在前列腺癌治疗药物中，AR拮抗剂、CYP17抑制剂也均牢牢把握一线治疗市场。

而AKT作为PI3K/AKT/m-TOR信号级联的中心节点，在调节细胞存活、增殖、迁移和分化等多种细胞功能中发挥着关键作用。且目前AKT已被证明可以作为多种疾病的治疗靶点，如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等。

Truqap便是个极好的例子，有望横跨乳腺癌与前列腺癌两大适应症，潜力不可谓不大。

然而这样的“宝藏分子”，研发格局却并算不上拥挤，上市产品仅有Truqap一款。根据智慧芽数据统计，目前进入三期临床的AKT抑制剂也仅只有6款。

进入三期临床的AKT抑制剂（图片来源：智慧芽数据库）

为何？

因为在此之前，最早介入探索的公司和产品，如礼来的LY2780301、拜耳的BAY1125976、默沙东的MK-2206等均以失败告终，使得AKT赛道遇冷。

2023年2月，罗氏的AKT抑制剂ipatasertib虽在3期IPATential150研究中观察到了中位PFS改善。但rPFS获益一般，且未证明OS改善。

加上此次Truqap又在TNBC适应症上失利，使得该赛道再次蒙上阴影。

AKT抑制剂的作用机制非常复杂，且具有多靶点抑制、缺乏精准选择、生物利用度低、严重的不良反应等多重挑战，等待研发人员攻克。

如何探索更合适的给药间隔和频次，如何进一步提升药物效能，便成为了后继者们实现弯道超车的关键所在。

回顾国内，来凯医药、海昶生物、正大天晴等药企有所布局，且来凯医药的afuresertib处在临床三期阶段。

参考资料：

阿斯利康官网

智慧芽数据库

NMPA全球首批AKT靶点药物上市！乳腺癌患者治疗迎来新曙光（）（梅斯肿瘤新前沿）

横跨两大难病的下一个国产重磅炸弹（瞪羚社）

全球首款！阿斯利康Capivasertib申报上市，浅谈AKT抑制剂研发进展（药渡）

其他公开资料