实用临床试验（pragmatic clinical trial）正因其精简、灵活等多重优点受到越来越多的关注。我国药审中心在去年发布的《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》中就提及了实用临床试验，指导原则指出，实用临床试验，又称实操临床试验或实效临床试验，是指尽可能接近真实世界临床实践的临床试验，是介于传统的随机对照试验（randomized controlled trail, RCT）和观察性研究之间的一种研究类型，属于干预性研究。

上个月，美国 FDA 局长 Robert Califf 等人在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表了题为“FDA 为何应关注实用临床研究？”（Why Should the FDA Focus on Pragmatic Clinical Research?）的文章，阐述实用临床研究作为传统 RCT 和观察性研究之间的中间地带，值得更多关注和重视。下面我们一起来看看全文。

传统随机临床试验 (RCT) 长期以来一直是支持药物和器械开发的关键工具。在 RCT 中使用个体参与者随机化和主动或安慰剂对照，结合全面收集高度结构化的数据，可支持检测灵敏度。同时，有针对性的入组标准和对特定随访期不良事件收集的仔细关注促进了毒性和风险的检测。这些试验由美国 FDA 和其它全球监管机构监管的系统支持，该系统可以筛选出大多数风险大于预期用途获益的候选疗法，同时让安全有效的医疗产品能够进入市场。然而，下一阶段，在产品开发和上市许可完成并将疗法整合到临床实践中之后，需要认真关注。

在医疗产品首次上市批准之前，FDA 评估其风险和获益的系统通常无法提供其在常规医疗保健实践中有关诊断和治疗策略的决策所需的所有信息。这包括有关不同产品的可比性疗效或最佳治疗顺序的问题。在首次上市批准后整合到常规医疗保健实践中的证据生成系统有望回答这些问题。这在许多治疗领域都是如此，而对于常见的慢性疾病（例如心血管疾病、肺部疾病、肾脏疾病、2 型糖尿病和阿尔茨海默病）尤其如此，因为在这些疾病类别中治疗效果通常不显著，并且风险和获益在受影响人群中分布不均，因此需要进行大规模临床试验。

初步批准后生成证据的一种方法是真实世界证据，FDA 将其定义为“通过对真实世界数据 (RWD) 的分析得出的有关医疗产品用途和潜在获益或风险的临床证据”。在技术进步的推动下，RWD 的来源大幅增加。电子健康记录现在无处不在，随着共享标准和术语的制定和采用，收集的数据的质量也在不断提高。智能手机和配备先进传感器的可穿戴技术的普及使得可以直接从患者居住地收集数据。此外，大型数据集现在可以提供有关健康的社会和环境决定因素的洞察。

随着技术进步，从分析和应用观察性数据经验教训中汲取的方法也取得了进展。使用 RWD 来更好地了解医疗服务质量以及干预措施的风险和毒性已经得到充分证实，解释混杂因素的方法也得到了改进，这使得人们能够尝试进行因果推断。[1] 从观察性研究设计中获得的真实世界证据为临床护理提供了信息，在某些情况下，还可以帮助 FDA 对医疗产品有效性做出监管决策。[2] 然而，从观察性研究中获得的真实世界证据受到固有偏见的限制，这些偏见无法通过改进的分析方法完全克服。数据质量仍然不稳定，许多终点在当前的 RWD 来源中不可用。因此，许多用于药物审批的 RCT 无法在观察性设计和不包括特定于研究的数据收集的 RWD 中复制。[3]

实用临床研究作为中间地带

FDA 认为，实用临床研究代表了传统 RCT 和观察性研究之间的中间地带，这一研究领域值得更多关注和重视。实用临床研究使用 RWD，通常将其与专门为研究收集的数据相结合。它具有精简的前瞻性试验设计，适合回答特定的重点问题，并且通常采用随机化，尽管也可以使用其它设计。这种研究在嵌入医疗保健系统时具有特殊的前景，可以帮助研究人员避免“传统”临床试验的一些最关键的缺点，例如高昂的、有时令人望而却步的成本，以及在无法代表所有临床实践环境和患者群体的环境中进行试验可能造成的多样性代表性的丧失。[4] 然而，实用临床研究的证据可能存在组织性、方法性和伦理挑战，需要经验和专业知识来应对。

FDA 对几个重要领域的初步上市批准后的实用临床研究感兴趣。需要可靠的数据来指导临床实践，尤其是上市后确证性研究。这些试验可能比传统临床试验更接近临床实践的真实环境，并可能利用更实用的设计来关注确认目标人群获益和风险所需的关键数据元素。理想情况下，这些试验将融入常规临床护理中，并在不同的实践环境中进行，以确保入组人群反映疾病负担。

实用证据还被用来评估基因编辑等治疗罕见疾病的新技术。由于此类干预措施的长期后果（包括基因变化的脱靶效应）尚不清楚，FDA 认识到需要在直接干预完成后很长时间内采用具有成本效益的方法来评估患者的进展。此外，由于目标人群较少，这些医疗产品为临床试验带来了独特的问题，有些治疗方法不是针对一种疾病，而是针对特定的致病变异。对于这些类型的疗法，需要组合方法，以微调实用方法的使用，从而回答特定问题。例如，这可能意味着在批准时进行的 RCT，其中应包括同意和使用 RWD 进行长期随访的程序，并旨在用作未来实用研究的外部对照组。[5]

常见的慢性病存在不同的问题。针对阿尔茨海默病淀粉样斑块的药物以及治疗肥胖和糖尿病的胰高血糖素样肽 1 通路药物的批准引发了关于真实环境中最佳治疗策略的问题。在药物根据 FDA 严格的安全性和有效性标准获得批准后，仍然存在更适合在真实世界临床实践中进行试验的问题，例如最佳治疗顺序或最有可能获益的人群。这些问题可以通过精简的以患者为中心的试验来回答。此类试验可能特别有利于资源匮乏地区的场地，否则这些场地可能无法维持参与传统临床试验。这对于肥胖和糖尿病等慢性疾病尤其重要，这些疾病在少数种族和民族社区以及社会经济地位较低的患者中非常普遍。为了以较低的人均成本招募大量多样化的患者样本，这些试验可以利用精简的设计，并使用电子健康记录和保险赔付数据、可穿戴传感器和嵌入临床实践的虚拟方法等数据源。[6]

总结

实用临床研究在传统 RCT 和观察性证据之间提供了一条中间道路，用于在初步上市批准后为医疗产品的使用决策提供信息。应利用实用临床研究在真实世界的临床实践中回答有关医疗产品的问题，并采取适当的透明度和伦理保障措施。RWD 和实用试验设计的技术和方法进步使得能够以比传统 RCT 低得多的成本评估不同人群中医疗产品的风险和获益，同时还能产生比观察性研究更有效的发现。实用临床研究可以为监管决策提供信息，同时还可以支持患者、临床医生、卫生系统和付款人评估治疗方法的可比性疗效并确定不同干预措施的相对价值。

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