9月8日，康方生物全球瞩目的PD-1/VEGF双抗依沃西头对头帕博利珠单抗的III期临床研究数据将正式披露。为了赢下全球肿瘤免疫药王“K药”，全球众多制药公司做足了努力和探索，付出无数心血，多年来未取得实质性的成功。

依沃西vs K药的这项研究是依沃西（AK112）单药一线治疗PD-L1阳性的非小细胞肺癌的III期头对头临床研究（AK112-303研究或称为HARMONi-2研究）。该研究已被今年的世界肺癌大会（wclc）以Late Breaking Abstract（LBA）形式选为Oral，发布时间为北京时间9月8日晚上23:37-23:44。

本次在WCLC上仅会发表研究的无进展生存期（PFS）相关数据，核心原因是总生存期（OS）的成熟还需要时间。另外，HARMONi-2研究的主要研究终点是PFS，OS是次要终点，尤其是作为一个一线疗法，并且是对比K药的研究，获得PFS的“强阳性”本身已经足以证明药物的优秀，因此依沃西日前针对这个适应症已提交的sNDA，预计可在2025年获批。

主要终点PFS如何解读？

头对头的研究是临床上评价两个药物疗效对比的金标准。在WCLC披露的数据上，我们将看到两个药直接PK的PFS值和PFS对应的风险比(Hazard Ratio，HR)。HR无疑是核心指标，在尽可能相同的条件下，直接比较依沃西和K药的相关临床研究数据，价值毋庸置疑。

PFS的绝对值方面，同一个研究，比较HR与比较PFS绝对值都具有很强的价值。抗PD-1治疗效果与PD-L1表达水平有直接正相关，因而各个PD-L1水平亚组在整个研究中的占比，对意向治疗（ITT）人群的PFS值有直接影响，如果PD-L1 TPS≥50%的患者多，则免疫疗法PFS的绝对值就相对更高。

如果跨研究比较，此前K药的KN-042也是入组PD-L1 TPS≥1%的患者，与HARMONi-2入组人群类似，KN-042入组的TPS≥50%的人群占比约47%，K药在ITT人群的mPFS为5.6个月。假设HARMONi-2入组的各个PD-L1表达水平与KN-042相当，则预计K药的mPFS落在4.5-6.5之间。

最重要的是，这是一个单药研究，也就是肺癌的“去化疗”方案，“去化疗”无论对于生存期还是生存质量，对于医生和患者都有重大意义，尤其是如果最终依沃西的PFS与“PD-1+化疗”都相当，那依沃西单药疗法就会成为肺癌一线治疗的潜在首选方案：因为对于患者而言，肿瘤进展就意味着换药，没有化疗都能达到联合化疗的效果，还有什么需要考虑的？

哪些亚组人群表现需要重点关注？

一是研究中PD-L1不同表达水平人群的疗效。一般在免疫治疗中PD-L1表达越高，治疗疗效越好。依沃西在不同PD-L1表达水平人群中的疗效优势是怎么样的，很令人期待。并且需要注意的是，PD-L1不同表达亚组人群的占比，对于ITT人群，也就是整个研究的影响是很大的。K药的强项在于PD-L1高表达人群，也就是TPS≥50%的人群，依沃西和K药在TPS≥50%的较量最值得看，如果在K药的强项中大胜K药，那就货真价实的“国药之光”了。

二是在鳞癌和非鳞癌组的表现。在临床应用中，鳞癌是抗血管生成药物的禁忌领域。依沃西是同时靶向PD-1和VEGF靶点功能的药物，因而依沃西在鳞癌中的表现是本研究的一个重要看点。

首先是研究入组基线人群中鳞癌占比是否合理。占比如果达到30%-40%甚至以上，尤其是如果中央型鳞癌也有不小占比，那就能很好地证明HARMONi-2的结果确实是够硬核。

其次，在鳞癌中依沃西与K药的PFS对比，依沃西和K药在VEGF的禁忌领域进行比较，显然K药是占了理论优势的，毕竟依沃西也包含了VEGF功能。如果在鳞癌领域依沃西仍然比K药更好，则再次验证了依沃西的VEGF与单靶点VEGF药物是不同的，依沃西确实不能再用PD-1单抗+VEGF单抗联用去看待，而是一个全新机制的药物。

再次，看安全性对比，核心是严重出血的情况，看看依沃西是否在大三期中同样打破VEGF在鳞癌中的禁忌。依沃西此前公布的各种数据安全性都是不错的。

总体上，HARMONi-2研究如果证明了依沃西在鳞癌和非鳞癌两个病理类型都很优异的临床疗效和安全性，业界对于依沃西未来更多对战PD-1的信心将会大增。

三是在脑转移患者的表现。整体上，免疫治疗的PD-1单抗对脑转移灶很难起作用，而脑转移灶对患者的死亡威胁的严重程度很明显。如实际上，之前HARMONi-A披露的数据已经展现了依沃西的对脑转移患者效果很好的特点，能否继续保持？毕竟脑转移是一个免疫治疗在肿瘤领域绝对的临床困境和痛点，如果能解决，对于患者和产品差异化优势建立是意义重大的。

四是其他难治类型的亚组：包括肝转移灶、体力状况差的等等。

为什么主要终点是PFS？

在回答为什么主要研究终点是PFS的时候，其实应该从监管、企业、医生和患者三个维度来衡量这个临床终点指标。

从监管的角度看：HARMONi-2是依沃西与药王帕博利珠单抗头对头的III期，更重要的是，这是一个一线疗法的III期。常规而言，一线疗法研究的OS必然会受到后线疗法的影响。在K药获批上市的十年前，“搞定化疗就能拿下适应症”，但是目前全球药物创新市场已经是“百花齐放”，后线疗法对OS的影响复杂太多……临床价值的突破性才是监管最看重的因素。而与药王直接PK，其价值不言而喻。

从患者和医生的角度看：PFS就是临床医生评价药品疗效的核心指标，如果依沃西在PFS上显著优于帕博利珠单抗，依沃西就是一个很好的药。在医生的疾病治疗中，对于患者治病而言，PFS意味着使用这种药物的时长，肿瘤疾病的控制与肿瘤的不进展相关，因而PFS是医生和患者确定全程治疗方案时的关键考量之一。

最重要的是，如前文所说，这是一线非小细胞肺癌的“去化疗”方案，去化疗如果还能取得与联合化疗相当甚至更好的PFS，活得更久、生活质量更高，更为后续治疗保留更健康的体魄，从而获得更长的生存时间，这对医生和患者吸引力无疑是巨大的。这种局面，也是医生、患者、监管和企业所共同希望能够实现的目标。另外，还有很多患者，因为年龄大、身体差或者其他原因无法化疗的，单药方案就成为了必选。

从企业的角度看：PFS为主要终点意味着获批上市快，社会效应和商业效应都会迅速放大。而从商业价值角度，PFS越长，药物就有更长的DOT。

OS能否获益？

从披露数据来看，HARMONi-A研究OS的KM曲线已经很好地分开，OS获益趋势是显著的，这是HARMONi国内相关的部分。而海外部分，EGFR-TKI耐药之后，海外患者可选就可能只有化疗，海外繁杂严格的诊疗流程和昂贵的创新药，使得国外患者很难自费购药或者自主治疗，另外国外患者对于疾病的心态也相对更轻松，因此肺癌二线治疗在美国的OS受到的干扰大概率会比中国少很多，也就是张力教授在康方的投资者交流会上说的“美国OS比中国更容易做出来”。

HARMONi-3和AK112-306都是针对sq-nsclc对比PD-1+化疗的研究。基于HARMONi-2，如果依沃西在PFS上远优于K药，根据既往相关回顾性研究，依沃西的安全性数据，鳞癌的特点以及鳞癌的二线后治疗选择，综合以上因素，如果单药依沃西的PFS能够领先K药，则联合化疗的头对头大概率可以延续PFS的领先，如果单药PFS领先3-4个月甚至更高，则HARMONi-3和AK112-306达到双终点阳性结果就会变得非常值得期待，毕竟免疫+化疗耐药后，后线治疗即便对前线OS产生影响，但是也是有一定范围的。

总之，一起等待数据揭晓！