AOC(抗体-寡核苷酸偶联物)疗法又出现一个史无前例的数据。

近日，Avidity Biosciences公司公布了其AOC药物delpacibart zotadirsen(Del-zota)治疗44号外显子突变DMD患者的Ⅰ/Ⅱ期临床EXPLORE44顶线数据。

试验结果显示：接受Del-zota治疗后，该类患者肌肉中的PMO(寡核苷酸)浓度达到了200nM，并且抗肌萎缩蛋白生成水平提高到正常水平的25%，这一效果在目前正在开发的外显子44号突变DMD疗法中前所未有。

基于该鼓舞数据，公司计划今年年底向FDA提交加速批准申请，预计明年上市。

史无前例的数据?

Del-zota是一款针对DMD外显子44的AOC疗法，由靶向人转铁蛋白受体1(TfR1)抗体与磷酸二酰胺吗啉寡聚物(PMO)偶联而成。该药物通过靶向结合目标肌肉组织中高度表达的TfR1，跳跃过突变的44号外显子，使肌肉细胞产生短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白Dystrophin，从而阻止或逆转DMD的疾病进程。

EXPLORE44是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅰ/Ⅱ期临床临床试验，主要评估了两种剂量水平(5mg/kg和10mg/kg)的安全性和耐受性。

结果显示，Del-zota组患者的骨骼肌中的PMO(寡核苷酸)浓度达到200nM，抗肌萎缩蛋白水平增加了25%，最高达到58%。外显子44跳跃效率增加了40%，肌肉损伤的生物标志物—肌酸激酶降至接近正常水平，相较基线降低了80%以上。

Del-zota的安全性和耐受性良好，大多数治疗出现的不良事件(AEs)多为轻度或中度。

基于该数据，公司计划最晚于今年底前向FDA提交BLA申请。

同赛道领域，Dyne Therapeutics的AOC药物DYNE-251(53号外显子)也展示了史无前例的数据，根据2025年3月16日公布的Ⅰ/Ⅱ期DELIVER最新临床数据显示，20mg/kg剂量组使患者的抗肌萎缩蛋白水平达到正常水平的8.72%，公司预计在2026年初向FDA提交加速批准申请。

肝外靶向递送

Avidity是抗体-寡核苷酸偶联物(AOC)领域的先驱，成立于2013年。

成立之初，公司的开发重点是运用纳米颗粒进行寡核苷酸的递送，寡核苷酸对肝靶标的作用已经得到广泛证实，但由于存在递送方面的问题，在肝细胞和其他一些组织外无法实现组织特异性靶向。

为了进一步实现siRNA-纳米颗粒的组织特异性递送，公司才转向研究AOC。

AOC的技术原理还是借鉴了ADC的理念，通过将寡核苷酸(siRNA、PMO、ASO)治疗剂与单抗进行偶联，来实现寡核苷酸在肝细胞以外等更广泛组织中的靶向递送。

Avidity主要是通过TfR1抗体偶联不同的siRNA分子，来治疗多种肌肉罕见病。

青睐Avidity技术的合作方中，有礼来、BMS等不少大药企的身影。2019年11月，礼来出资1500万美元参投了Avidity的1亿美元的C轮融资。2023年11月，BMS扩大了与Avidity的合作力度，支付了1亿美元预付款。另外在去年，公司还完成了4亿美元的巨额私募融资。

除了Del-zota外，Avidity的管线中还有靶向DUX4、DMPK、DMD外显子45的AOC候选管线，其中del-desiran和del-brax也都推进到临床Ⅰ/Ⅱ期阶段，涉及肱肌营养不良(FSHD)、肌营养不良1型等肌肉罕见病。

总结

DMD的编码基因是目前已知人类最大的基因组，突变类型复杂多样，目前尚无专门针对DMD44号外显子突变的药物，如果Del-zota能成功获批，将进一步扩大DMD的受益人群。

参考出处：

https://www.aviditybiosciences.com/platform/overview/https://aviditybiosciences.investorroom.com/2025-03-17-Avidity-Biosciences-Announces-Positive-Topline-Del-zota-Data-Demonstrating-Consistent,-Statistically-Significant-Improvements-in-Dystrophin,-Exon-Skipping-and-Creatine-Kinase-in-People-Living-with-Duchenne-Muscular-Dystrophy-Amenable-to-Exon-44

原文链接：

https://aviditybiosciences.investorroom.com/2025-03-17-Avidity-Biosciences-Announces-Positive-Topline-Del-zota-Data-Demonstrating-Consistent,-Statistically-Significant-Improvements-in-Dystrophin,-Exon-Skipping-and-Creatine-Kinase-in-People-Living-with-Duchenne-Muscular-Dystrophy-Amenable-to-Exon-44