在当前的全球生物制药版图中，减重代谢领域无疑是吸金但竞争激烈的赛道之一。当诺和诺德与礼来凭借GLP-1筑起“双寡头”壁垒时，市场和资本曾将极大的热情寄托于下一代机制——Amylin(胰淀素)类似物。

近日，罗氏与Zealand Pharma公布了其备受瞩目的Amylin类似物Petrelintide的第二期临床研究(ZUPREME-1)的最新数据。结果显示，经过42周的治疗，Petrelintide治疗组患者的体重下降了10.7%，安慰剂组为1.7%。

然而，数据发布后，Zealand Pharma的股价遭遇大幅下滑。

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市场预期的“惊艳”未能兑现

传统意义上，数月内实现5%的体重下降通常能为患者带来显著的心血管和代谢益处。而以司美格鲁肽为代表的GLP-1药物，将这一标准拉高到了15%左右。此次罗氏Petrelintide在42周交出的10.7%答卷，其意义在于：它证明了在不依赖GLP-1通路的情况下，单靠Amylin通路同样可以实现两位数的强效减重。

在这项名为ZUPREME-1的随机、双盲、安慰剂对照二期临床试验中，研究人员不仅关注了患者的“掉秤”速度，更对其安全性进行了严密监控。

平稳的起效曲线：42周的治疗周期内，Petrelintide通过合理的剂量滴定方案，展现了持久且稳定的减重效力，且未出现早期耐受性反弹的情况，药物的安全性和耐受性总体良好。

优异的耐受性：相比于GLP-1类药物常见的恶心、呕吐等剧烈胃肠道不良反应，早期第一阶段数据显示Petrelintide的胃肠道副作用发生率极低。这意味患者的依从性将大幅提高，因无法忍受副作用而停药的比例将显著下降。

对于那些对GLP-1不耐受，或者在使用GLP-1后遭遇“减重平台期”的患者来说，Petrelintide展现出了巨大潜力。

既然机制得到了验证，为何市场并不买账?

股价闪崩的背后是Amylin赛道的进展。在这个千亿赛道上，罗氏和Zealand正面临着诺和诺德和礼来的双重压力。

诺和诺德布局的Amylin管线(如长效胰淀素类似物卡格列林肽Cagrilintide，以及其与司美格鲁肽的复方制剂CagriSema)已经取得了三期临床的全面成功，并且正式递交了上市申请(NDA)。

如果说诺和诺德赢在了时间，那么礼来则在分子设计层面实现创新。

礼来迭代的偏向性(Biased)Amylin激动剂在早期临床中展现出了更加明显的疗效优势。

通过对受体结合进行精细的构象调节(偏向性信号传导)，礼来的新一代分子能够更精准地激活带来饱腹感和代谢获益的通路，同时最大限度规避不良反应，这在生化机制和临床数据上都对传统的Amylin类似物构成了代差级的压制。

减重2.0时代的竞争已从“GLP-1vsAmylin”的跨机制对抗，演变为Amylin内部的研发进度与分子结构设计(如偏向性激动)的残酷“军备竞赛”。罗氏的10.7%虽验证了机制，但在巨头夹击下面临极大的护城河压力。

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为什么巨头要拿下Amylin?

Amylin是37个氨基酸组成的多肽激素，与胰岛素由胰腺β细胞以1:100比例共同分泌。通过调节胃排空速度、抑制胰高血糖素分泌和增强饱腹感等机制，多维度地参与血糖稳态的调节。

从生理机制来看，Amylin的减重作用与GLP-1形成了完美互补，这也是其能够在减重赛道中脱颖而出的核心原因之一。GLP-1类药物主要通过模拟肠道分泌的GLP-1激素，抑制食欲、延缓胃排空、促进胰岛素分泌，从而实现减重效果;而Amylin则主要通过三个途径发挥减重作用：一是直接作用于中枢神经系统，通过血液循环进入血脑屏障通透性较高的脑干延髓化学感受区，进而向孤束核与下丘脑传递饱腹信号;二是显著延缓胃排空，延长进食后的饱腹持续时间，减少额外热量摄入;三是抑制餐后胰高血糖素的异常分泌，降低肝糖输出，这对存在胰岛素抵抗和代谢紊乱的肥胖患者尤为有益。

当前GLP-1药物面临着三大难以逾越的痛点，而这正是Amylin大显身手的舞台。

如瘦体重(肌肉)流失的困境，临床数据显示，在使用GLP-1类药物减去的体重中，有高达30%-40%是宝贵的“瘦体重”(包括肌肉和骨骼)。肌肉的流失不仅会导致基础代谢率下降(极易反弹)，还会增加老年患者肌少症和骨折的风险。

现有的临床前和早期临床证据提示，Amylin类似物在诱导减重的同时，能够更好地保留瘦体重。它改善了身体成分的比例，让患者减掉的是真正的脂肪，而不是肌肉。

胃肠道副作用，高剂量的GLP-1受体激活会导致严重的恶心、呕吐和腹泻，这使得约10%-15%的患者不得不中途放弃治疗。Amylin的作用机制更为温和。ZUPREME-1及先前的Phase1数据显示，Petrelintide的胃肠道耐受性远优于现有的GLP-1单药，让“无痛减肥”成为可能。

减重平台期与耐药性，长期单一刺激GLP-1受体，身体最终会适应并产生抵抗，导致体重下降停滞。Amylin引入一条全新的信号通路，可以打破身体的适应机制。对于那些GLP-1已经无效的患者，Amylin提供了第二曲线。

同时，Amylin作用机制独特，可与GLP-1类药物协同作用，进一步提升减重效果。目前，已有多家企业在研发GLP-1/Amylin双靶点激动剂，试图结合两种激素的优势，实现“1+1>2”的减重效果。

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减重药进入2.0时代

根据世界肥胖联盟的预测，到2035年，全球将有超过40亿人受到超重或肥胖的影响。肥胖已经不再是一个“外貌焦虑”问题，它是一种极其复杂的慢性异质性疾病，伴随着多种并发症(如心血管疾病、脂肪肝、睡眠呼吸暂停等)。

当前，减重赛道的竞争已进入“白热化”阶段，国际巨头方面，礼来、诺和诺德持续巩固优势，礼来布局了三靶点药物Retatrutide(GLP-1/GIP/Glucagon)、口服GLP-1药物Orforglipron等，诺和诺德则推进复方制剂CagriSema等，试图进一步扩大市场份额;罗氏、艾伯维等企业则押注Amylin类似物，试图通过差异化路径突围，其中罗氏通过收购Petrelintide快速切入赛道，艾伯维以3.5亿美元首付款引入Gubra的长效Amylin类似物GUB014295。

Amylin类似物的崛起，不仅为肥胖患者带来了全新的治疗选择，也推动着减重疗法的迭代升级，促使企业更加注重药物的安全性与耐受性，聚焦未满足的临床需求，推动减重行业向更健康、更高效、更个性化的方向发展。

罗氏Petrelintide减重二期临床ZUPREME-1的最新数据，不仅是一款候选药物的重要里程碑，更是Amylin类似物赛道崛起的重要信号。未来的市场需要的是能够保留肌肉、精准减脂、重塑身体线条的高质量减重药物。

肥胖的治疗最终也将走向联合用药。Amylin、GLP-1、GIP等多靶点的排列组合，将为不同体质、不同并发症的患者提供高度个性化的治疗方案。

小结：随着罗氏、诺和诺德等巨头的不断加码，Amylin类似物无疑是这个2.0时代最耀眼的明星之一。它不仅证明了Amylin机制的强大独立作战能力，更为未来的多靶点联合疗法拼上了最关键的一块拼图。

在这个时代，单纯证明机制有效已经无法支撑起高昂的管线估值。未来的赢家需聚焦核心竞争力，通过差异化创新和精准满足临床需求，构建可持续的竞争壁垒。

Amylin的时代已悄然临近，但这场波澜壮阔的“诸神之战”，远比想象中更加严峻。