如今的礼来，无疑是全球制药界最耀眼的明星，市值狂飙甚至曾突破万亿美元大关，占据全球制药企业市值第一的宝座已经整整3年。然而，如果在这个行业里待得不够久，很多人可能不知道——仅仅在10多年前，这家百年老店还曾被华尔街无情地视作“最没有希望的跨国药企之一”。

2010到2014年，礼来深陷惨烈的专利悬崖与研发黑洞。核心老药在仿制药的绞杀下利润腰斩，后期研发更是频频遭遇灾难级的III期失败。在那段至暗时刻里，礼来的财务报表惨不忍睹，股票在2009年到2013年初期间长期在30-40美元的低位徘徊，对比现在近1000美元的股价，可谓天上地下。

转折点是2023年，这一年，医学界最重要的两大历史性事件——首款真正延缓阿尔茨海默病进展的疗法问世，以及新型减肥药带来的行业狂欢——其背后的最大赢家皆是礼来。多纳单抗(Donanemab)以及替尔泊肽(Tirzepatide)无疑是两颗最璀璨的明珠，也成为了驱动礼来业绩和市值的两大超级引擎。

从昔日泥潭到2023年开始的巅峰，正好10年时间，礼来上演了医药行业最不可思议的逆袭之一。

更令人惊叹的是这场逆袭的底色，并非依靠大规模的并购路径，而是极其罕见地依靠纯粹的内部科学创新。一项研究表明，在获取重磅炸弹药物的路径上，大药企展现出了不同的战略偏好，而礼来一直是自主研发派的代表。礼来在2010年到2020年10年获批的13款重磅药物中，有8款为自主研发。

从被华尔街认为“研发引擎已经彻底坏死”，到如今其庞大市值几乎全由内部研发管线支撑，到底是什么扭转了局面?礼来首席执行官Dave Ricks在2024年接受《财富》采访时的一句话透露“玄机”。

这句话听起来似乎违背常识，但是却是药物研发的一大真理，Dave Ricks说，“快速失败对公司的成功至关重要。”

两个扭转局面的关键研发决策

在2010-2014年期间，礼来被华尔街视作“最没有希望的跨国药企之一”，人们对这家历史悠久的老牌制药公司的未来深感担忧。甚至可以说礼来正经历着公司成立以来最艰难的岁月，内部研发面临着灾难性的局面。

压在礼来头上的第一座大山，是惨烈的专利悬崖。当时，礼来的营收高度依赖几款老药，包括绝对现金牛抗精神分裂药Zyprexa(再普乐)，这款药的年峰值销售额超过50亿美元，占了公司极大部分的利润，2011年底专利到期;无独有偶，另一款年销售额同样超过50亿美元的抗抑郁药Cymbalta(欣百达)于2013年底失去美国市场专利保护。老药纷纷失守，让礼来面临数百亿美元的收入真空。

如果说老药专利到期是预期内的阵痛，那么新药研发的连续溃败则彻底击碎了华尔街的信心。当时礼来III期临床的失败率高达60%-70%。在最需要新药来救场的时候，礼来却接连交出灾难级的答卷。

后来，礼来的高管反思公司当时陷入了“商业拉动模型”(Commercial Pull Model)的陷阱——什么病市场大，就硬着头皮推进什么药，即便早期的科学证据并不充分，导致药物纷纷在最昂贵的III期临床试验中折戟。典型败局的包括阿尔茨海默病药物Semagacestat和Solanezumab分别于2010年和2012年在III期临床遭遇灾难性失败。2012年，旨在接班Zyprexa的创新精神分裂症药物Pomaglumetad methionil III期临床同样失败。2013年，抗BAFF单抗Tabalumab 治疗类风湿性关节炎的III期临床又因疗效不足被终止。

因此，当时华尔街的共识是：礼来的研发引擎已经彻底坏死。

在2009-2012年间，为了应对全行业的专利悬崖，其他跨国大药企纷纷开启了大并购。例如辉瑞680亿美元收购惠氏，默沙东410亿美元收购先灵葆雅，赛诺菲收购健赞等。华尔街当时强烈施压礼来，要求其通过大型并购来补充管线、续命业绩。然而，时任CEO John Lechleiter极其固执地拒绝了所有大型并购的建议，坚持认为“礼来可以通过内部有机增长和自主研发度过难关”。

由于收入锐减和研发无果，礼来的财务报表极其难看，公司收紧财务，员工士气低落。2013年，John Lechleiter 甚至主动放弃了年度加薪和部分奖金，并将全公司的奖金池与非常苛刻的新药研发管线推进情况强行绑定。

为了理解礼来如何完成这场10年逆袭之路，部分原因一定在于公司首席科学官Daniel Skovronsky的研发决策。值得一提的是，Daniel本人正是通过2010年礼来对Avid Radiopharmaceuticals的收购，在最动荡的时期加入礼来的。Daniel Skovronsky接受外媒采访时曾复盘那段动荡岁月的幕后变革，让外界了解到到底是什么扭转了局面。

针对此前屡屡受挫的AD研发，Skovronsky提出了全新的“阿尔茨海默 2.0”战略。该战略的核心是：找到一种方法，在II期临床试验中获得能够在其后的III期试验中被成功复现的结果。过去，阿尔茨海默病药物研发就像眼狂奔，当时，礼来甚至盲目到没有确认患者大脑中是否真的有淀粉样蛋白斑块，就将数千人纳入试验，浪费了数十亿美元。而在2010年拥有PET影像扫描技术的Avid公司被礼来收购后，Skovronsky彻底改变了礼来的临床设计。礼来开始强制引入生物标志物方法：利用PET扫描筛选患者，只有大脑中真有淀粉样蛋白斑块的人才能入组。更重要的是，他们设立并坚持了严谨的“二期验证、三期复现”策略。

除了在神经科学领域的成功，很多人都认为礼来在减重领域的成功是顺理成章的，但在2013年左右，礼来高管团队内部审视公司的四个治疗领域时，对糖尿病管线其实“最感担忧”。“所以我至今还记得那些艰难的会议，在那里我们做出了决定。”Skovronsky回忆说，在糖尿病领域，当时市场上全是拼降糖指标(HbA1c)的同质化产品，礼来却将重点放在了超越单纯的血糖控制。“现在听起来是理所当然的，但在当时，血糖控制是药物获批以及相互竞争的关键核心指标。我们问自己，我们真正擅长的是什么?我们非常擅长胰岛素，也非常擅长肠促胰岛素(incretins)。让我们在这方面的科学上多下功夫。”

礼来决定押注自己最擅长的多肽和肠促胰岛素科学，不再局限于控糖，而是将目光放到了大幅度减重与心血管获益。

到了2015年前后，诺和诺德的司美格鲁肽已经在临床上展现出统治力。礼来又面临一个新的决策，如果礼来只是跟随做一个Me-too的GLP-1药物，将永远无法超越诺和诺德。科学界早知除了GLP-1，肠道还会分泌另一种促胰岛素激素GIP。但传统观点认为，GIP在糖尿病患者体内不起作用(存在抵抗)，且可能会增加脂肪囤积。因此，竞争对手大多放弃了GIP。但礼来的内部科学家经过深入的基础研究发现：当GIP与GLP-1结合使用时，GIP不仅能协同降糖，还能减轻GLP-1常见的胃肠道副作用(恶心呕吐)，从而允许患者使用更高剂量的药物以达到惊人的减重效果。

正是这些死磕底层科学的决策，促成了双靶点(GLP-1/GIP)激动剂替尔泊肽的诞生。

“我们试图从商业拉力模型，转变为科学推力模型，因为科学正在取得突破。所以，这是一个非常重要的转变。然后，在决策过程中更加严谨。人们总是忍不住说，如果这个疗法奏效，那将是一个非常非常大的商业机会。让我们去尝试吧，即使成功的概率只有 5%。当然，当我们说成功概率只有 5% 时，我们可能不应该自欺欺人——事实上，这可能接近于零。我们不能只是在做彩票生意。我们必须追求健全的科学。”Skovronsky的这段总结掷地有声。

最终，礼来在其拥有百年底蕴的两个王牌领域——内分泌和神经科学，完成了突破。

Staying on track

礼来的成功清晰地表明了“战略定力”多么重要。

阿尔茨海默症新药多纳单抗获批时，礼来已经为为此奋斗了35 年，花费了 80 亿美元。“对我们来说，这是一堂关于决心的课，”用礼来首席执行官Dave Ricks的话来说， “我们曾多次可以放弃，但我们没有。”

“Staying on track事实上是一件相当重要的事。” 回想起公司的黑暗岁月，Ricks说: “我们当时陷入了深深的困境——在财务方面，我们遇到了很多问题——但实际上，我们的战略是正确的。关键在于耐心。”

这种战略定力甚至可以追溯到2009年公司最黑暗的时期。如前所述，时任CEO John Lechleiter 及其领导团队为拯救礼来做出了一个令人惊讶的决定，没有采取行业惯用的捷径——大规模并购或出售业务部门，而是将自身的研发投入加倍。Ricks回忆道:“我们基本上是这么说的:‘我们的道路是研发......我们将重塑公司。我们的收益将缩减。但我们希望你们和我们一起坚持到底。’”

当时，礼来的大多数竞争对手都投身进入了肿瘤免疫学的热潮之中，礼来看起来似乎错过了机会。但Ricks认为，他们的专注，甚至是曾经的失败，都为如今的成功铺平了道路。

有趣的是，这种定力在一定程度上得益于礼来总部的地理位置。Skovronsky 指出，礼来位于美国中西部的印第安纳波利斯，远离了波士顿(剑桥)或旧金山这种“极度喧嚣、天天炒作新概念”的Biotech狂热中心。这种地理和圈层上的相对隔离，反而保护了礼来，使其免受“最新炒作周期”(Hype cycles)的干扰。当外部全在疯狂追逐 CRISPR、细胞疗法等时髦概念时，礼来的科学家有耐心在相对安静的环境里，去死磕那些被认为过时的“旧靶点”(比如 GIP )和吃力不讨好的阿尔兹海默病。

当然，Staying on track也给礼来带来了无法被轻易复制更无法被“买”到的底层平台能力。

以替尔泊肽的研发为例，其诞生绝非偶然，替尔泊肽是一件精心设计的药理学艺术品，体现了极致的分子工程艺术。

2020年，礼来核心科学家团队撰写并发布了一篇文章，系统且深刻地揭示替尔泊肽这款药背后的分子密码。

替尔泊肽有两个机制特征：一是“不平衡”的激动剂：GIP强，GLP-1弱;其与 GIP 受体(GIPR)的结合能力与天然人体 GIP 激素相当;但它与 GLP-1 受体(GLP-1R)的结合亲和力，比天然 GLP-1 弱了5倍，激活效力(cAMP积累)弱了20倍。使得患者在不引发严重恶心的情况下，能承受更大剂量的药物注射。但是对GLP-1 亲和力弱，怎么保证疗效?礼来利用了“偏向性”。这就引出了替尔泊肽的第二个机制特征，“偏向性”的激动剂，只激活通道，不引发受体内吞，在GIP受体上，它是一个全面的全激动剂。在GLP-1受体上，它表现出极强的偏向性，只激活信号通道，不引发受体内吞。因此，虽然结合得弱，但只要结合上去，受体就不会被细胞内吞“藏起来”。这种偏向性机制能显著增强胰岛素的分泌。

为打破耐受性天花板而故意设计“不平衡”，通过“偏向性信号”实现以弱胜强。事实证明，这种“GIP主导、GLP-1辅助”的比例，完美平衡了疗效与耐受性。

替尔泊肽是基于天然GIP 序列进行改造，通过精确的氨基酸替换，在一条由39个氨基酸组成的单链多肽上，精准调控了对两个不同受体的微秒级亲和力差异。同时，还在侧链加上了 C20 脂肪二酸来延长半衰期(实现一周一针)。这种在单分子上实现“一强一弱、既偏向又长效”的微雕技术，代表了当今制药界多肽化学制造的最高水准，背后是礼来极度深厚的多肽分子工程能力。

从世界上第一款商业化胰岛素起家，礼来就在多肽药物设计、修饰和长效化工程上建立了全球顶级的内部研发平台。替尔泊肽这种极其复杂的GIP/GLP-1 双靶点激动剂，不仅需要极高的靶点筛选眼光，更需要底层多肽折叠与修饰的扎实功底，这种能力是很难直接“买”来的。

比别人更快地失败

无论替尔泊肽还是多纳单抗，礼来在内部研发上的巨大成功，深深打上了现任CEO Dave Ricks 与首席科学官Daniel Skovronsky的烙印。

在两款划时代药物的诞生背后，则是一场长达十余年、超前且深刻的组织文化变革。

替尔泊肽就很好的代表了礼来公司的深刻转变——从一家行动过于缓慢的公司转变为一家学会快速行动的公司。公司仅用 6 年时间就将替尔泊肽从临床推向了市场，此前，礼来的科学家以严谨著称，但他们是行业中最慢的公司之一，平均需要11 年才能从临床推向市场(当时的数据表明，行业平均需要 8 年)。

塑造礼来成功故事的这对伙伴关系，却始于一次不那么重要的收购案。

2010年，当时还在负责礼来美国业务的David Ricks参与评估了对初创公司 Avid Radiopharmaceuticals 的收购。然而，真正打动 David Ricks 的并不是 Avid 公司的 PET 影像技术，而是这家公司的年轻 CEO。 Ricks 敏锐地察觉到了 Skovronsky 的与众不同。他后来回忆说：“Dan不一样。我立刻就有了这种感觉。有些人进入生物技术领域只是为了赚快钱，但他不是。”收购完成后，Skovronsky 展现出了罕见的直言不讳。作为一名通过并购进入大厂的前创业者，他本可以在公司里安稳度日，但他却选择大胆地批评礼来内部在研发新药时的动作“实在太慢了”。

礼来的高管层在Ricks的支持下不仅接受了批评，而且向 Skovronsky 提供了一个负责靶向治疗的副总裁职位，让他亲自来解决他抱怨的问题。在短短两年内，他被提升为产品开发高级副总裁;八年内，他一跃成为掌管整个礼来研发体系的首席科学官。Ricks 在背后以一种业内罕见的方式，为这位拥有Biotech思维的科学家提供了庞大资金支持和坚定的信任。

两人上台后彻底改变礼来的研发引擎。正如Skovronsky指出的，礼来扭转局面的核心，在于改变整个组织的思维方式，将“速度”作为统一原则，思考如何快速行动，同时科学导向，产生足够的数据来支持一个合理的临床成功率。

Skovronsky 认为，想要实现创新，首先要改变速度。“对于我们做的每一个项目，我们都会去研究竞争对手的做法，看看谁做得最快，然后我们设定一个目标：我们要比他们更快。速度成为了我们的第一激励机制。这非常困难，因为这是一场深刻的文化变革。”

“在我任期内，我极其关注的一点就是速度。”在接受外媒采访时，Skovronsky反复强调这点，这种对速度的极致追求源于对药物研发本质的深刻认知——在制药行业，失败才是常态。“我们不是在做产品工程设计，我们不能凭空制造出产品。在制药行当，我们要应对的是生物学，它在很大程度上仍然是个谜……我们也许无法精准预测什么药会成功，但我们可以不断加快临床前研究和临床开发的速度。所以，我们失败的速度比别人快得多，而这正是一种优势。”

为了实现这一目标，Skovronsky带头规划并简化了药物开发过程中的800个步骤，优先考虑节省时间而非节省金钱。并且，更深思熟虑地设计研究，以产生推动决策所需的关键数据。同时，他赋予了科学家失败的许可，鼓励团队进行大胆思考，跳出跟随策略。Ricks作为CEO，更是身体力行，他会直接跳过中层管理，下沉到实验室和一线研究团队中，亲自过问并解决卡住的审批或资源问题。

最终的结果是，礼来将临床前时间缩短了一半(降至约2.5年)，从首次人体给药到获批的时间更是从2014年的11.5年压缩到了约5.9年。

著名的Chorus实验

如果把时间拉得更长来观察，礼来之所以能在10年多时间跃升为全球市值第一的药企，不仅在于其对内部研发的成功，也不止于Dave Ricks 与Daniel Skovronsky这一对高管上任后对于内部研发体系的重塑，更在于其对药物研发规律的深刻洞察，以及极其超前的组织进化能力。

2002年，礼来公司内部就秘密诞生了一个独立研发机构——Chorus。当时，制药行业面临研发成本飙升、专利悬崖和生产力下降的危机。解决这一问题的关键在于控制成本的同时，提高早期临床开发阶段的项目吞吐量，并高效筛选出具有高技术成功概率的分子进入昂贵的后期开发。所以，可以说这是一个为解决制药界“研发生产力危机”而探索出的一套颠覆性的早期药物研发模式，礼来当时可能是行业里的第一个行动者。

总而言之，Chorus是一种在礼来内部保持运营独立的微型研发组织，拥有自己的专职药物开发人员，利用外部供应商网络，专注于将候选药物快速、低成本地推进到临床概念验证(Proof of Concept，POC, 即Phase IIa)阶段。核心的研发宗旨是低成本与快试错，核心策略是“快速终止(Quick-Kill)”。

Chorus的开发哲学可以被总结为“精简的概念验证试验(L2POC)”。在资产选择上Chorus倾向于接手高风险、靶点新颖或存在明确待解决风险的分子，而非安全性高、旨在扩大适应症的低风险项目。只聚焦核心适应症，不追求大而全的多适应症并行开发。

在I期临床阶段，重视机制验证(Proof of Mechanism, POM)，强调在Phase I/Ib阶段通过急性药理反应的生物标志物，证明药物与靶点的结合能力(Target engagement)。在II期临床阶段将POC作为严格的过滤器，POC被定义为在患者群体中首次证明药物关键疗效和安全性，一旦数据不佳必须终止或重定向。

而且，延迟下游投资，在确认POC之前，绝不提前投入可能用于支持Phase IIb/III期的昂贵活动如长期毒理学研究、商业化制剂开发、大规模生产等。

在组织效能与运营机制上，Chorus是一个极其精简且扁平的团队：整个Chorus仅维持约40名全职员工，同时管理15-17个活跃项目。所有人员向单一主管汇报。每个资产由一名资深资产经理(负责科学与战略)和一名临床研究协调员(负责运营与供应商管理)组成核心团队，他们调动内外部资源完成开发。Chorus内部不设实验室，所有实质性工作(化学制造、临床前、临床试验)全部通过灵活的合同网络外包给最合适的供应商。

值得强调的是，礼来对Chorus采取“一臂之距”的治理模式(Arm's length governance)，作为母公司的礼来只在三个关键节点进行审查：项目启动、首次人体试验前、POM/POC数据出炉后。日常运营无须母公司繁琐的委员会审批。

在2002年到2012年，十年间，据统计，Chorus管理了41个礼来内部资助分子，在35个已完结项目中，23%获得了积极结果(成功达到POM或POC并交还给礼来)，77%被终止。这种高淘汰率符合其“快速失败”的宗旨。每个项目在Chorus的平均停留周期(Cycle Time)为772天。从首次毒理给药(FTD)到首次人体给药(FHD)中位数仅为291天;FHD到首次疗效给药(FED)仅为296天，远快于行业平均水平。而且，项目的中位数总自付开发成本(直接外包费用+Chorus间接管理费)仅为约630万美元。Chorus 的整体研发生产力(按成本和时间计算)比传统模式高出 3 到 10 倍，演化出了一种高度灵活的开发模式，即著名的Chorus模式。

纽卡斯尔大学研究员Dennis Lendrem长期关注礼来的Chorus模式，对其评价非常高，认为礼来的 Chorus 项目是整个制药研发史上，对药物开发流程最深刻的认识论级别的彻底颠覆之一。“Chorus 绝不仅仅是又一项流程优化倡议——它是一场激进的结构性改革。因为，它奖励的是项目的终止，而非存活;它将早期开发视为一台‘决策引擎’，而不只是pipeline流水线;它让决策真正与证据挂钩，而非受制于官僚层级。”他指出，“大多数的研发改革不过是在房子内重新摆放家具，而 Chorus 彻底改变了这栋房子的游戏规则。”

在传统的药企文化中，终止一个项目往往被视为科研人员或高管的个人失败。受制于沉没成本谬误和职位晋升的诱惑，科学家们存在严重的推进偏差——哪怕早期数据已经暗示药物存在瑕疵，决策者仍倾向于心存侥幸地将其推向极其昂贵的III期临床阶段，Chorus 存在的目的不是为了证明药物有效，而是想尽办法寻找“致命实验”(Killer experiment)来快速、廉价地“杀死”不合格的药物。在 Chorus 模式里，趁早终止一个注定失败的项目绝对不是失败，而是一次极具财务价值的成功。也就是说，快速失败才是最大的成功。

这也是一个引人深思的组织管理学悖论：大公司的架构带来了极高的沟通成本与防御性决策。礼来很深刻的意识到，早期研发阶段的需求与后期阶段非常不同，为了提高整个新药管线最终的成功率，必须在早期大幅提高项目的死亡率。在充满未知的早期研发阶段，敏捷、独立与精简比规模与资源更能带来生产力。

Chorus不仅是的认知理念的革新，也是一项大药企内部的组织实验，后来，Chorus在礼来不断进化，在礼来内部研发体系的影响力也越来越大，最终塑造了礼来十余年来超前且深刻的组织文化变革。

注：2003-2025年，Chorus的不断进化

总结

表面上来看，礼来之所以能从10多年前的困境中走出，逆袭走到巅峰，很大程度上归功于这家拥有百年历史由Dave Ricks 掌舵的大企业，成功吸收并融合了一位具备 Biotech 创业精神的研发决策者Skovronsky。Ricks 提供了庞大资金和坚定的信任，而 Daniel Skovronsky则带来了初创公司的敏捷、对数据的极度苛求，以及攻克世界级科学难题的热情。

深入来看，则是礼来核心研发理念的变化，传统的大型研发组织本质上是“求成“(Success-seeking)的，研发人员都希望自己的心血能变成上市的新药，这会导致选择性地解读数据，这也导致礼来III期临床的失败率曾经高达60%-70%;而Chorus为代表的研发采用“求真”(Truth-seeking)模式，保持对候选药物成功与否的中立态度，致力于以最快速度、最低成本找到致命实验，以尽早消除关键风险或终止项目。

Dave Ricks 与Daniel Skovronsky不过是再度强调并回归了这一“求真”传统，但是他们也意识到，不能只让Chorus这样一个几十人的边缘部门去追求敏捷和高效，必须一定程度上把整个庞大的礼来研发体系“Chorus化”。

以Daniel Skovronsky为代表的新一代领导者被推到台前，是礼来研发转型关键的一步，但是罗马不是一日建成的，我们不能忽视在礼来内部，早就出现的对制药研发体系的反思和革新思想，以及其超前的组织进化实验。 Dave Ricks 和 Daniel Skovronsky 将 Chorus 模式中的核心精髓——极度依赖生物标志物求真、不唯商业只唯科学、敢于快速杀死失败项目、去中心化决策——注入了礼来的每一条核心管线，当然也包括最重磅的并最终改变礼来处境的替尔泊肽和多纳单抗。