*题图仅作示意用

7月7日，国家药监督局药品审评中心(CDE)发布“推进新方法(NAMs)研究和应用试点计划(先锋计划)”及配套指南征求意见(截至8月7日)。该试点计划的启动，标志着我国加入全球NAM替代动物试验的监管范式变革。

新方法(New approaches methodologies, NAM)是指以不依赖传统动物试验、以人类生物学相关性为导向的创新方法或策略，旨在减少/优化/替代(“3R”原则)传统动物试验，为监管决策提供信息。

“先锋计划”开宗明义，旨在聚焦并解决传统动物试验的三大核心问题：一是克服种属差异造成的临床外推准确性局限，发挥新方法以人类生物学相关性为导向的科学优势;二是打破传统试验周期长、成本高、通量低的瓶颈，适配先进疗法等创新药的高速研发需求;三是响应全球对动物保护的重视，推进非临床评价中3R原则的实施。兼顾“科学、效率与福利”的目标设定颇为务实，将为我国未来构建更加灵活、适配创新药发展的非临床评价体系积累本土监管经验。

在机制设计上，“先锋计划”打破了传统药品申报仅限于药企的固有模式，创新性地搭建了“产、学、研、监”的协同平台。该计划明确将申请人范围扩大至“药物研发企业和/或NAM相关开发机构”。在具体申报情形中，试点不仅包含已将NAM数据作为注册支持性数据的药企(情形1)，也为NAM开发机构单独申请“方法学联合验证”(情形2)开辟通道，无需受制于具体的药品研发，这将显著提升专业技术供给方参与监管科学建设的积极性。

针对选择“方法学联合验证”情形的试点项目，CDE确立了监管评价路径，与课题式的研究活动和常规沟通交流形成了鲜明对比。CDE将根据实际需求，与申请人共同确定验证方案。后续工作以申请人为主体按计划推进，并在适时形成具体技术方法的验证标准。其关键突破在于，一旦该技术方法通过审查，申请人即可直接将其应用于药物研发项目的特定应用场景中，无需进行重复验证。这一机制实现了与美国FDA药物开发工具(DDT)认定及欧盟EMA药物开发新方法认证(QoNM)类似的监管效力，为行业提供了监管确定性。

“先锋计划”顺应了全球非临床评价变革的整体态势。自2022年底美国出台《FDA现代化法案2.0》以来，FDA、EMA、WHO、日本PMDA、英国MHRA等多家主要监管机构相继出台路线图与行业指南，共同推进削减动物试验依赖并确立新方法的验证框架，全球监管合作生态已初具雏形。虽然新方法在全球推广中仍面临技术成熟度、行业标准及数据生态等共性挑战，如FDA的文献显示过去15年申报数据中NAM占比仅约0.5%，但这也凸显了当前行业由传统模式向新技术转型的关键窗口期。“先锋计划”设定的5年招募期，有望为我国紧跟国际前沿、通过本土监管实践突破共性瓶颈提供契机。

如上所述，“先锋计划”的启动并非孤立的监管尝试，而是全球非临床评价体系技术演进的延续。以下是从识林近年文章中梳理出的里程碑文件和事件，以FDA的法规为主线，仅挑选各国官方发布的法规指南与实践行动，供参考(点击链接可跳转相关文章和原文链接)。

近年全球药监NAM里程碑一览

2022.12.29，美国《FDA 现代化法案 2.0》

该法案修订了1938年《联邦食品、药品和化妆品法案》(FDCA)，取消了新药临床前研究必须进行动物试验的强制性法定程序，被广泛视为NAM发展史上的重要里程碑。法案明确赋予了器官芯片(Organs-on-chips)、微生理系统(MPS)、计算机模拟(In silico)及人源化体外评价(In vitro)等前沿替代技术与传统动物试验同等的法律地位，在立法层面确立了以“人类生物学”为核心的非临床评价新范式，对加速全球生物医药工业向现代非动物评价体系转型、促进监管科学共识的达成具有深远的战略意义。

2025.2.18，EMA《当前人用药监管检测要求和实施 3R(替代、减少、优化)机会”的思考性文件》

该文件标志着EMA在系统梳理非动物替代检测方法、推动削减非临床研究动物依赖上迈出了制度化的关键一步。作为对2018年版本的重大更新，该文件以表格形式系统呈现了人用药品委员会(CHMP)、先进疗法委员会(CAT)等多个官方工作组管辖领域内的动物试验监管要求及3R替代方案，进一步完善了3R测试方法的监管框架。在执行层面，文件确立了多项具体的替代技术路径。EMA在文件中强调，随着技术进步，未来将有更多替代方案在不损害患者安全与疗效的前提下被纳入监管体系。

2025.4.10，FDA《减少临床前安全性研究中动物试验的路线图》

该文件的出台标志着新一届美国政府及FDA新任领导层在推动非临床评价范式变革上展现出的改革决心。作为执行《FDA现代化法案2.0》的战略纲领，该路线图明确了将动物试验由“行业惯例”转变为“特殊例外”的制度化路径，并确立了通过NAM全面替代传统动物模型的具体行动框架。FDA将开展跨部门协同、加速技术验证与统一审评标准等一系列举措，旨在打破监管惯性，消除不必要的重复性动物试验。

2025.10.23，EMA《关于人用药安全性试验中的非人灵长类动物及3R原则实施的机会的思考性文件》

该文件是EMA在反思非人灵长类动物(NHP)非临床安全性评估现状、削减其行业依赖上迈出的决定性一步。文件揭示了传统动物试验在人类风险识别上的科学局限性以及供应链短缺带来的现实危机，并将NHP的使用明确为“最后手段”。作为推动非临床评价范式变革的纲领性文件，EMA系统性地确立了通过“证据权重”(WoE)方法和NAM联合替代NHP的顶层行动框架，并引用了ICH指南(如ICH S5/S11)的减免机制。

2025.11.21，WHO《替代或取消生物制品质量控制动物试验的指南》

世界卫生组织(WHO)定稿该指南，聚焦传统质量控制(QC)实务。WHO明确该指南将直接“更新并取代”2025年之前所有WHO文件中相关的活体动物质控要求，强调企业与监管机构无需“等待旧规逐一修订”。指南覆盖了外源因子、热原性、内毒素、神经毒力及特异性毒性等六大核心检测领域，清晰界定了从体内到体外效价测定转换的具体替代目标，且打破了长久以来强求体内外试验“等效相关”的教条逻辑，转而确立了以体外替代策略“适用性(fit for purpose)”为核心的现代科学审评共识。

2025.12.12，FDA《单克隆抗体：简化的非临床安全性研究》

该文件是 FDA 落实《减少临床前安全性研究中动物试验的路线图》首个具体指南。指南明确提出，对于非肿瘤适应症的单特异性单克隆抗体，非啮齿类动物的长期毒性研究时间可由传统的6个月缩短至3个月;在特定科学条件满足时(如产生中和性抗体或无相关敏感物种)，可申请完全免除动物毒性试验。申办者需基于药理学、靶点表达谱及NAM数据构建充分的WoE风险评估体系，并被要求在启动非人灵长类研究前与监管机构进行正式沟通。

2026.3.18，FDA《药物开发中使用新方法学的一般考虑》

该文件是FDA推进落实动物试验替代路线图的又一制度化举措。在具体执行上，FDA不强制要求申办者完成新方法的正式验证，但强调验证有助于确立数据的监管决策质量。指南将新方法的验证框架提炼为四个核心要素：一是明确预期用途与监管目的的“使用场景”;二是阐明模型与人体生理病理关联的“人体生物学相关性”;三是确保平台数据稳健、可靠、可重复的“技术表征”;四是证明表征风险能力不低于传统方法的“切合目的”。此外，FDA同步修订了《热原和内毒素检测：问答》，明确支持在细菌内毒素检测中使用重组试剂，进一步在操作层面推动了非动物替代技术的落地应用。不过值得一提的是，指南草案面世1个月后，FDA被药企Vanda告上法庭，原因正是Vanda认为FDA强制要求验证NAM与动物试验等效。

2026.3.25，英国MHRA《对采用非动物方法的药品的方针》

该文件标志着英国药品和健康产品管理局(MHRA)在淘汰药物开发中动物试验的进程中的显著进展。在执行层面，MHRA确立了“能免则免”的通用监管原则，明确指出仿制药、生物类似药或在动物体内无药理活性的药物不支持开展动物试验，且对于生物制品仅需采用一种具药理相关性的物种。为降低企业申报风险，MHRA承诺至2026年底，开发全流程未进行动物试验且已至少完成一项临床试验的申办者，可申请MHRA提前审评其上市许可申请中的模块4(非临床研究报告)。

2026.3.31，EMA《在大鼠非GLP剂量范围探索研究中使用虚拟对照组替代同期对照组的认证意见草案》

该文件首次在官方审评层面认证了利用虚拟对照组(VCG)替代传统体内同期对照组的技术可行性。针对传统毒理学研究中约25%的动物被分配至对照组进行重复性生理基准测试的现状，EMA通过该意见确立了依托历史对照数据库构建“虚拟孪生”动物的合规路径。指南明确规范了涵盖物种、品系、给药途径及初始体重等变量的数据标准化匹配流程，并同步发布了配套的标准操作规程(SOP)。这一务实的监管举措为工业界提供了可操作的权威参考范本。

2026.5.20，日本PMDA《关于单克隆抗体一般毒性评价的考量(早期考虑)》

该文件成为日本药品和医疗器械管理局(PMDA)推行3R原则及NAM的具体制度化举措之一。在执行层面，PMDA基于单抗药物具有高靶点特异性且3个月一般毒性试验通常足以支持临床开发的行业共识，明确提出申办者可综合作用机制、3个月试验结果、临床安全性及新方法数据等WoE要素，评估并减免传统长达6个月的非人灵长类重复给药毒性试验。此外，针对无合适动物种属开展毒性评价的特殊困境，文件清晰区分了靶点为外源性因子和靶点仅存在于人类两种情形，并给出了豁免无效动物试验、转基因动物替代以及结合新方法开展综合风险评估的具体路径。

2026.5.29，FDA《肿瘤药：生物制品及偶联产品的简化非临床安全性研究》

FDA肿瘤学卓越中心(OCE)发布该指南，确立了基于风险、产品特异性的非临床开发原则，打破了默认开展大量动物毒理研究的传统模式。指南为三类核心肿瘤药物制定了3个月毒理研究的减免路径：对于PD-(L)1阻断性抗体和CD3双抗，其慢性效应评估可直接基于WoE风险评估以替代3个月动物毒理研究;对于使用已知细胞毒性载荷的抗体偶联药物(ADC)，其3个月毒理研究可仅在啮齿类动物中进行。此外，指南明确规范了WoE风险评估的构成指标，要求申办者整合在研药物的早期临床内外数据、靶点组织表达谱文献，以及切合目的的NAM数据，共同作为论证安全性及豁免动物试验的科学依据。

2026.6.3，FDA《在 ISTAND 计划下接受首个基于计算机模拟的药物开发工具，以帮助预测药物性肝损伤》

FDA宣布在“创新药物科学技术方法”(ISTAND)计划下受理首个基于计算机模拟的药物开发工具(DDT)意向书。针对现有模型无法准确识别人类药物性肝损伤(DILI)风险的系统性痛点，FDA通过该机制确立了利用AI对比小分子结构以预测肝毒性风险、并将其作为WoE补充现有非临床数据的合规路径。FDA通过意向受理函明确规范了AI工具的审评标准，要求申办者在后续的认证计划中开展包含准确性与可重复性的分析性验证，制定置信度阈值和包含模型训练策略的统计分析计划，并提供具备特征贡献度的可解释性输出与模型变更管理说明。成功通过三阶段认证后，该工具即可在指定使用场景下直接用于药企申报，无需重复验证。