短短数年，KRAS赛道便以惊人的速度完成了不可成药靶点的“百花齐放”。而如今，这盘愈演愈烈的棋局之上，又落下了一枚分量十足的棋子....

撰文|Jing

情理之中，意料之外。

8月10日晚间，一则License-in消息引爆医药圈——百济神州宣布与Revolution Medicines达成临床联合开发与区域商业化合作，涉及四款临床阶段RAS(ON)抑制剂、亚洲区域权益、自研管线联合开发，外加一项由百济出资推动的全球注册性III期研究，合作层次深入、权益结构复杂。

可以说，这是一场吹响RAS赛道冲锋号角的“结合”。一边是坐拥440亿美元市值、曾拒绝默沙东收购邀约、在ASCO年会上斩获全场目光的“RAS新秀”;一边是跨过盈利拐点、登顶全球BTK抑制剂榜首、驶入全球化快车道的“A股创新药一哥”。

当前，KRAS抑制剂赛道正在上演一场群雄争霸的戏码。从KRAS G12C到KRAS G12D，从Pan-KRAS到RAS(ON)，技术路线犬牙交错。安进、罗氏、礼来等MNC纷纷加码布局，国内的加科思、益方、劲方、恒瑞、贝达等亦不甘示弱，战局愈演愈烈。

如今，当百济的全球临床与商业化引擎，对接Revolution的RAS颠覆性平台，这场联手将在全球KRAS版图上激起怎样的涟漪?

“势均力敌的伙伴”

百济神州与Revolution的协议，有两大核心看点：

在产品层面，此番交易囊括了Revolution旗下全部四款RAS(ON)抑制剂，覆盖主流RAS突变亚型;在交易层面，从区域授权到临床联合开发，再到全球注册性III期临床，此次交易已超越传统License-in。

具体来看，此次交易涉及四款产品：daraxonrasib、zoldonrasib、elironrasib与RMC-5127。其中daraxonrasib早已名声大噪，作为一款口服RAS(ON)多选择性抑制剂，其靶向G12X、G13X和Q61X等常见的致癌RAS突变。

今年5月31日的ASCO大会上，DaraxonrasibⅢ期研究RASolute 302的完整数据压轴出场，凭借将mOS翻倍的惊艳数据，引得现场掌声雷动，这是胰腺癌靶向治疗迄今最有力的Ⅲ期阳性数据。前不久，其上市申请获得FDA受理。

除此之外，其他三款产品分别覆盖不同的特定突变亚型，为携带不同KRAS突变的患者提供更全面的治疗选择。

其中，zoldonrasib是一款G12D选择性RAS(ON)抑制剂，已获FDA突破性疗法认定，启动III期注册性研究;elironrasib是一款G12C选择性RAS(ON)抑制剂，目前处于临床I/II期开发阶段;RMC-5127是一款G12V选择性RAS(ON)抑制剂，刚刚进入临床I期开发阶段。

这四款产品在“RAS(ON)抑制剂”领域算是个什么角色?Revolution又是以什么逻辑来布局的?

RAS是人类癌症中最常见的致癌基因家族，其中KRAS是其最主要的亚型。数据显示，全球约50%的结直肠癌患者、30%的非小细胞肺癌患者及近90%的胰腺癌患者均携带有KRAS突变。

此前，安进和BMS的KRAS G12C抑制剂是RAS的率先破局之处。不过，这类抑制剂靶向RAS非活性状态，一旦RAS切换到GTP结合的活性状态(ON状态)，药物便失去抑制作用。

而Revolution的RAS(ON)平台采用三元复合物(Tri-Complex)分子胶机制，能精准靶向RAS蛋白的活性状态(ON状态)。在此基础上，Revolution搭建起一套组合拳。daraxonrasib覆盖广谱常见突变，其余三款分别针对G12D、G12C、G12V三大亚型，形成从广覆盖到精准打击的递进布局。

再看此次交易的结构与权益划分，具有层层递进的三个合作层次。

其一，区域授权。百济神州获得Revolution 四款临床阶段RAS(ON)抑制剂在部分亚洲市场的独家开发及商业化权益，Revolution将获得开发和销售里程碑付款及分级特许权使用费。值得一提的是，Revolution 保留了日本和韩国的权益。

其二，临床联合开发，管线深度耦合。双方将共同评估百济神州自有的临床阶段肿瘤候选药物MTA协同PRMT5抑制剂BGB-58067及EGFR×MET×MET三抗BG-T187，与上述RAS(ON)抑制剂的联合治疗方案。

其三，全球注册性III期临床。百济神州将依托差异化的自主临床开发能力，负责出资并开展其中一款RAS(ON)抑制剂的一项全球注册性III期临床研究。

有业内人士指出，这不是一场“完全对等”的交换。百济此次直接以“联合开发者”参与全球注册性研究，既是对其全球临床能力的一次价值验证，也能够在核心资产上获取更深话语权。百济付出了更多运营资源，Revolution让出了部分亚洲区域权益，但保留了全球核心资产。

不过这种“不对等”背后，也是双方各取所需。

百济神州在RAS赛道的布局并非始于此次交易。早在2019年，百济神州与安进达成全球战略合作，获得全球首款KRAS G12C抑制剂sotorasib的中国区权益。

自研层面，百济则经历了一次果断的“断臂”与“转身”。百济自主研发的Pan-KRAS抑制剂BGB-53038于2024年12月在国内获批临床，然而进入临床后，百济神州评估其差异化空间有限，最终在2026年5月选择终止开发。

百济并未因此退出RAS赛道，而是将研发重心转向Pan-RAS分子胶降解剂。据悉，新项目与Revolution Medicines的产品技术路线类似。

与此同时，百济引入Revolution的RAS(ON)抑制剂管线，快速切入RAS赛道最前沿的领域，占位亚洲市场，还与自有管线BGB-58067与BG-T187形成联合矩阵。

而对于Revolution而言，当技术平台已经定义了赛道新标准，影响力的快速放大近在眼前，它所需要的是一个“势均力敌”的伙伴。

早在2026年初，默沙东曾与Revolution讨论收购事宜，但Revolution最终决定自主推进管线。可以看出，Revolution期待的绝不是被巨头收入囊中，而是一个能与之并肩推进全球III期、共同定义RAS突变肿瘤治疗新标准的“联合开发者”。

在亚洲市场的临床开发和商业化布局上，Revolution存在天然短板。而百济不仅拥有亚洲市场的成熟商业化渠道，更拥有一套经过实战检验的全球临床开发能力、一条可与RAS(ON)抑制剂形成协同的实体瘤管线，以及一个覆盖全球主要市场的注册与商业化网络——这正是Revolution所期待的。

从“不可成药”到“全面突破”

Revolution与百济的“对手们”，也都大有来头。

KRAS长期被视为“不可成药”靶点，过去数十年始终是研发的无人区。而近两年，这一领域热度迅速飙升，多技术路线并行、多瘤种拓展。

一场群雄争霸的戏码正在上演——安进与BMS率先叩开大门，罗氏以头对头试验追赶，国产G12C三强集体闯入医保，恒瑞、劲方在G12D领域抢占全球注册先机，加科思以Pan-KRAS谋局未来，贝达与恒瑞则在RAS(ON)前沿紧追不舍。每一个技术流派背后，都站着不容小觑的竞争者。

首先，KRAS G12C抑制剂是最早突破、也是竞争最激烈的路线。安进的sotorasib和BMS的adagrasib于2021年至2022年相继问世，终结了KRAS“不可成药”的历史。

然而，这两款被寄予厚望的“破冰者”上市后，市场表现远未达到“重磅炸弹”的预期。一方面，这类药物只靶向RAS蛋白的非活性状态，多数患者在用药6-12个月内出现获得性耐药。另一方面，突变覆盖范围极为有限，KRAS G12C突变在NSCLC患者中占比仅约13%，在胰腺癌中的发生率仅约1%。

在此背景下，新一代KRAS G12C抑制剂展开攻坚。

前不久，罗氏下一代KRAS G12C抑制剂divarasibⅢ期临床取得积极结果，成为首个在头对头III期临床试验中，直接证明疗效优于已上市KRAS G12C抑制，在PFS和OS两方面均实现具有临床意义且统计学显著的改善。该产品通过系统优化与靶点“后口袋”的相互作用，显著增强了与KRAS G12C蛋白的非共价结合亲和力。

中国药企同样表现抢眼。加科思的戈来雷塞(glecirasib)、益方生物的格索雷塞(garsorasib)、劲方医药的氟泽雷塞(fulzerasib)三款国产G12C抑制剂已全部纳入2025年版国家医保目录。

其次，第二条技术流派KRAS G12D抑制剂通过“换靶点”开辟新大陆。

G12D是KRAS最常见的突变亚型，占全部KRAS突变的26%，在胰腺癌中占比高达40%，远超G12C。然而，G12D突变缺乏像G12C那样可被共价结合的半胱氨酸残基，长期无药可用，直到近两年才迎来突破。

恒瑞医药的HRS-4642是全球首个进入III期临床的KRAS G12D抑制剂。其Ib/II期研究数据显示，ORR达63.3%，DCR为93.3%。劲方医药的GFH375是全球首个进入III期临床的口服KRAS G12D抑制剂，已相继启动针对胰腺癌和非小细胞肺癌的两项注册性III期研究。

海外方面，BMS的MRTX1133曾是首个进入临床的G12D选择性抑制剂，临床前数据惊艳，但由于药代动力学表现不佳等原因，BMS已于2025年3月终止该项目。此外，礼来的LY3962673正在I期MOONRAY-01研究中推进。

第三条技术流派为Pan-KRAS/Pan-RAS抑制剂，旨在扩大覆盖突变范围。

Pan-KRAS抑制剂不局限于单一突变位点，而是同时覆盖G12C、G12D、G12V、G13D等多种高频KRAS突变，同时保持对HRAS、NRAS的选择性，目前全球在研的Pan-KRAS抑制剂近35款。

目前进展最快的Pan-KRAS抑制剂是加科思(Jacobio)的JAB-23E73，该药可同时抑制KRAS的活性及非活性状态。此外，礼来的LY-4066434是一款口服非共价pan-KRAS抑制剂，临床前覆盖G12D、G12V、G12C、G13D等多种突变，正在推进Ⅰ期临床试验。

如果说Pan-KRAS是在KRAS家族内部“扩张”，那么Pan-RAS则是将覆盖范围扩展至整个RAS家族——KRAS、NRAS、HRAS。其中，Revolution将RAS(ON)赛道带到主流视野中，daraxonrasib已在胰腺癌和非小细胞肺癌领域推进至III期临床阶段。

国内追赶者也正在RAS(ON)领域加速。贝达药业的BPI-572270于2026年1月获批临床，与daraxonrasib同属CypA三元复合物技术路径，临床前数据显示具有同类最佳(BIC)潜力。恒瑞医药的RAS(ON)三复合物抑制剂SHR-RAS001在2026年AACR年会上入选最新突破性研究摘要(LBA)。

还值得一提的是，基于药物模态的创新，PROTAC技术为KRAS靶向治疗提供了“从源头清除致癌蛋白”的全新思路，近年来取得多项重要突破。

如今，伴随着百济加注，Revolution为商业化蓄势，RAS赛道已然进入一个全新的竞争阶段。KRAS的角斗场，正从最初“分子设计能力的竞赛”转向“临床开发与商业化体系的全方位较量”。

据Evaluate Pharma预测，2030年全球RAS抑制剂市场规模将突破200亿美元。未来，谁能在这一轮竞速中真正把“不可成药”变成“持续可及”，谁就有可能拿到KRAS赛道的“话语权”。