针对肺癌临床耐药，又有新进展。

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奥希替尼之后的那道"墙"

EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗，随着第三代EGFR-TKI奥希替尼(商品名泰瑞沙)的出场，把这个亚型肺癌患者的生存期拉长到了前所未有的水平。无论是FLAURA研究奠定的一线单药地位，还是ADAURA研究向早期辅助治疗的延伸，奥希替尼几乎重新定义了EGFR突变肺癌的治疗节奏。它已在超过100个国家获批上市。

但靶向治疗有一个永远绕不开的宿命——耐药。

奥希替尼用久了，肿瘤细胞会找到新的逃逸路线。在这些耐药机制中，MET通路的异常激活是最常见的一条。所谓MET过表达或扩增，本质上是肿瘤细胞绕开了EGFR这条被药物封锁的主路，开辟了另一条促生长、促转移的信号通道。据估计，约三分之一的患者在接受第三代EGFR-TKI治疗后，肿瘤会出现高水平的MET过表达或扩增。

一旦MET驱动的耐药出现，预后较差。

后线含铂化疗的中位PFS通常只有三个月左右。SAFFRON研究是首个在“既往接受奥希替尼治疗后进展、伴有高MET过表达/扩增的EGFR突变晚期非小细胞肺癌”这一特定人群中，同时证明“靶向联合治疗(赛沃替尼+奥希替尼)优于化疗(铂类双药化疗)”的全球III期研究。

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SAFFRON验证

8月17日，和黄医药与阿斯利康公布了SAFFRON全球III期研究的顶线结果。沃瑞沙(赛沃替尼，savolitinib)联合泰瑞沙(奥希替尼)对比铂类双药化疗，在EGFR突变、伴有高水平MET过表达或扩增、且在奥希替尼治疗后进展的晚期NSCLC患者中，PFS和OS均取得了具有统计学显著性和临床意义的改善。

其中，SAFFRON是一项随机、开放标签、多中心的全球III期研究，入组了338例患者，覆盖29个国家的230个研究中心，包括北美、欧洲、南美和亚洲。试验组接受赛沃替尼(300mg，每日两次)联合奥希替尼(80mg，每日一次)，对照组接受含铂双药化疗。主要终点为PFS，关键次要终点包括OS和客观缓解率(ORR)。

SAFFRON研究的患者是根据SAVANNAH II期研究中所确定的高MET表达水平阈值进行了前瞻性筛选。在SAVANNAH研究中，MET过表达或扩增水平通过两项测试确定：免疫组织化学染色法 (IHC)，用于检测癌细胞表面是否有特定蛋白质或标记物;以及萤光原位杂交(FISH)，用于检测癌细胞中特定的DNA序列。

安全性方面，联合用药的安全性特征与两种药物各自的已知安全性一致，未发现新的安全性问题。

不过需要指出的是，目前公布的是顶线结果，具体的中位PFS、中位OS、风险比(HR)等详细数据将在即将召开的学术会议上正式公布。

沃瑞沙 (赛沃替尼)是一种强效、高选择性的口服MET TKI，在晚期实体瘤中表现出临床活性。沃瑞沙可阻断因突变 (例如外显子14跳跃突变或其他点突变)、基因扩增或蛋白质过表达而导致的MET受体酪氨酸激酶信号通路的异常激活。沃瑞沙由阿斯利康与和黄医药共同开发，并由阿斯利康商业化。

沃瑞沙已于中国获批用于治疗携带MET外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，是中国首个获批的选择性MET抑制剂。沃瑞沙亦已于中国获附条件批准用于治疗经过至少2种系统治疗后失败的MET基因扩增的局部晚期或转移性胃癌或胃食道连接部腺癌成人患者。基于SACHI III期研究的结果，沃瑞沙联合泰瑞沙已于中国获批用于治疗EGFR基因突变阳性经EGFR TKI治疗后进展的伴MET扩增的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。

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耐药后的战场

EGFR-TKI耐药后的治疗，已经是肺癌领域最炙手可热的赛道之一。多条技术路线同时推进，各有所长。

双特异性抗体方面，2024年9月，FDA批准amivantamab联合化疗(卡铂和培美曲塞)方案用于治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。这一批准基于MARIPOSA-2研究的积极数据，显示该联合方案显著延长了患者的无进展生存期(PFS)并提高了客观缓解率(ORR)，且安全性可控。

抗体药物偶联物(ADC)方面，Trop2-ADC(如Sacituzumab tirumotecan)等，通过靶向肿瘤表面抗原精准递送细胞毒性药物，具有广谱抗肿瘤活性，对多线耐药(如二线、三线)患者控瘤效果稳健，长线生存获益(PFS)较好，且肺毒性相对可控。

小分子TKI联合方案方面，除赛沃替尼外，capmatinib、tepotinib等其他MET-TKI也在探索与奥希替尼的联合。

在这些方案中，赛沃替尼+奥希替尼组合的差异化优势在于：全口服、无需静脉输注、靶向机制明确、且已在中国批准。

但竞争同样激烈。amivantamab作为双特异性抗体，已经在多个监管市场建立了先发优势;ADC类药物则在探索更广泛的耐药机制覆盖。

在商业化层面，赛沃替尼由阿斯利康负责全球商业化。该联合方案若成功在全球主要市场获批，将为和黄医药带来持续的里程碑付款和销售分成收入。根据和黄医药2026年中期业绩，沃瑞沙上半年收入为1330万美元，同比增长48%。若全球获批，这一数字将提升。

至于该疗法能否真正改变全球数百万EGFR突变肺癌患者的治疗格局，完整的数据会给出更准确的答案。