11月7日，美国心脏协会的年会上，两个心血管新药的三期结果被放在一起讲：诺和诺德的ziltivekimab，诺华制药的pelacarsen。

一个6376人，一个8323人，一个压炎症，一个降脂蛋白(a)，结论撞在了一起：药在体内确实起了作用，主要心血管事件没有减少。

这两个药在二期时都被看好。ziltivekimab把白介素6和超敏C反应蛋白压了下去，pelacarsen把Lp(a)降了下来，都是漂亮的机制验证。

从二期到三期，中间隔着的不是一次放大，是一次审判。

创新药研发从来没有那么简单。一期二期只是拿到入场券，三期才是生死关。

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01

先把数字摆清楚

先说诺和诺德。药叫ziltivekimab，靶点是白介素6，每个月皮下注射一次，15毫克;试验叫ZEUS，入组6376人，人群要同时满足三个条件：已经有动脉粥样硬化性心血管病，有慢性肾病，同时存在炎症，炎症的判定标准是超敏C反应蛋白不低于2毫克每升。

主要终点是三点主要心血管不良事件，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中，设计是事件驱动，随访到预设的事件数，事件率低于预期，试验就要延长;结果是风险比0.99，95%置信区间0.88到1.11，组间差异不显著，点估计几乎正好落在1上。

药物并没有失效，白介素6和超敏C反应蛋白都按预期降了下来，药代和药效的数据是成立的;失效的是那个假设：压住炎症，事件就会跟着减少。

诺华制药这边，药叫pelacarsen，靶点是脂蛋白(a)，简称Lp(a)，同样是皮下注射、每月一次;试验叫Lp(a)HORIZON，入组8323人，都是有Lp(a)升高并且已经确诊心血管病的人，主要终点是心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中，加上需要住院的紧急血运重建。

9月4日公布的顶线结果说得很清楚：Lp(a)水平降下来了，主要终点没有达到;两个试验的随访都不短，事件是攒出来的，不是等出来的。

一个压炎症，一个降脂蛋白(a)，两个不同机制、同一年、同一个会，给出同一个答案;行业不能只当成巧合。

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02

一二期能看到什么

一期看的是安全性和剂量，几十个人，问的是“这个药能不能用”;二期看的是有效性信号，几百个人，问的是“值不值得往下做”。

这两个阶段有个共同点：样本小、随访短、终点软。二期常用替代终点，血压、血脂、炎症指标，因为这些指标几个月就能看出变化，不用等几年;在心血管领域，二期往往只有几百人，终点离事件还很远。

小样本还有一个问题：人群是挑过的。入排标准越严格，效果越好看，真实世界里那些合并症多、年龄大、用药复杂的人，被排除在试验之外;到了三期，这些人会被放回来，效果自然会被稀释。

所以二期的阳性，本质上是一个假设：这个机制在人身上有作用，值得用几千人、几年时间去验证它能不能减少事件;它证明的是方向，不是终点，把方向当终点，是研发里最常见的误读;这也是为什么很多二期数据漂亮的分子，进了三期就安静了。

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03

三期为什么凶险

三期要回答的问题完全不同：在更大、更杂的人群里，在现有治疗之上，这个药能不能减少硬终点。

样本从几百人变成几千人，随访从几个月变成几年，终点从指标变成事件，统计方案要事先写死，多个终点要做校正，还要有独立的数据监查委员会盯着;任何一条没做好，最后都可能变成一个“趋势不错、统计学不显著”，这也是为什么三期方案要和监管机构反复沟通，终点定义、统计分析计划、亚组分析都要事先谈清楚。

人群一放大，异质性就出来了：同样是心血管病，有人是炎症驱动，有人是脂质驱动，有人是血栓驱动，一个药对整体有效，可能被某个亚组的无效稀释掉;样本量还要提前算：预期事件率多少、预期风险下降多少、把握度定在八成还是九成，假设偏乐观，试验就会做空。

标准治疗也在进步。受试者已经在吃他汀、抗血小板、降压药，试验药是在这个基础上加出来的增量，能看见的空间本来就小。

所以三期不是二期的放大版，是一次重新考试，考的还是另一张卷子;二期考的是“有没有作用”，三期考的是“有没有用”，信号可以很亮，效应可能很小，心血管的三期尤其如此，终点是事件，事件得靠时间攒。

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04

失败在哪一层

两个药都打中了靶点，但没打中结局;这不是机制死了，是因果链还没被证明。

炎症和Lp(a)在流行病学上和心血管事件的关系很稳，机制上也有说得通的路径，但干预它们能不能改变结局，只有三期能回答。这一次的答案是没有，但两个试验留下了几千人的安全性和亚组数据，这些数据会进入下一个分子的设计。

这不是第一次。2017年，一个靶向白介素1β的抗体在大型结局研究里减少了心血管事件，让整个领域相信抗炎这条路能走通;ziltivekimab换了通路，结果没有复制。

降脂这条路是通的：他汀、PCSK9抑制剂都把低密度脂蛋白和事件一起降下来，同样是替代终点，差别在于这个指标是不是在因果链上。

所以三期的失败，很多时候不是药做错了，是假设没成立;而假设成不成立，只有花掉几年时间和几亿美元才知道;这也是为什么，失败的三期往往比成功的二期更有信息量。

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研发的账单

行业里常说的口径是：一款新药十年上下、十亿美元级;这个数字不是每一款都这样，但量级是对的。

钱花在哪里?大头在临床，尤其是三期，三期的钱不是一次性花掉的，是按年、按中心、按人头烧掉的;几千人的试验，一个中心一个中心地开，一个事件一个事件地裁定，每一个疑似终点都要由独立委员会盲法判定;一个三期中心动辄上百家、跨几十个国家，光启动和监查就是一笔巨款，失败之后这些钱不会变成资产，只会变成经验。

失败率也在这里。二期到三期是死亡谷，很多分子在这一步停下，不是因为不安全，是因为不够有效;安全性问题通常更早暴露，疗效问题往往要到大样本才现形。

诺和诺德在7月31日公布顶线，三季度计提非现金减值，同时维持全年指引;诺华在9月4日公布结果，两家都还在推进别的项目。这就是研发的常态：一个分子倒下，管线继续走;对一家小公司，三期失败往往意味着融资窗口关闭，对大药企，它是一次减值和一次管线重排。

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06

耐心从哪里来

对资本，耐心意味着别把二期数据当成估值锚;二期阳性只说明值得做三期，不说明一定能成，把二期当成终点去定价，最后买单的是下一轮融资;这个道理，对一级市场和二级市场都成立。

对产业，耐心意味着接受失败是成本的一部分;没有失败率的行业，不是低风险，是没有创新;这句话说起来轻，做起来要拿真金白银去垫。

对公众，耐心意味着别用“又失败了”去概括一个领域;每一次三期，无论成败，都在把因果链上的一段路走实，后来的人可以少走一次。

中国创新药这几年出海交易多、首付高，容易让人产生一种错觉：研发变快了;其实变快的是交易，不是临床，三期该花的时间，一天都省不了;国内这几年做心血管创新药的公司多了，小核酸、双抗、ADC都往这个领域挤，越是这样，越要分清“机制新”和“终点能降”。

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落点

回到那两个药：它们没有成为新疗法，但它们把两个靶点的边界画清楚了，后面的人不用在同一个地方再试一次。

创新药研发从来没有那么简单。一期二期是入场券，三期是审判;审判需要时间，也需要被允许失败，允许失败，才有人愿意把最难的题做下去。

对创新药多一点耐心，不是对每个项目盲目乐观，是承认科学有它自己的节奏;这个节奏不以融资节奏为准，也不以新闻发布为准;耐心不是无限期等待，是给足做三期需要的时间和样本，该停的时候停，也是耐心的一部分。

下一个能减少事件的心血管药，大概率就藏在今天这些失败留下的数据里，这是研发最朴素的常识。