2026年6月1日。美国密歇根湖畔。ASCO主会场内。Revolution Medicines公布Daraxonrasib最新数据后，人群从第一排到最后一排全部起立鼓掌。而这种充满敬意的时刻，上一次还发生在四年前Enhertu报告时。

无论是四年前还是现在这一刻，王印祥(加科思联合创始人、董事长兼CEO)的反应很平静。"意料之中。"

这位2003年归国的科学家，主导研发出埃克替尼——中国第一款具有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌药，再次创业之后，选择了和Revolution同样的赛道。

这组数据并不寻常。daraxonrasib在经治转移性胰腺癌患者中，将中位总生存期从化疗组的6.7个月延长至13.2个月，HR为0.40。对一个长期被视为"不可成药"的靶点来说，这是足以重燃RAS/KRAS赛道的数字。

王印祥的平静，是因为他和在大众眼中名不见经传的biotech Revolution，已经相互了解了很多年。双方不仅保持联络，也在临床前阶段做过联合实验。当年，诺华是第一家将SHP2推向IND的企业，加科思是第二家，而Revolution是第三家。两者既是竞争对手，在更大的意义上，也是一条战壕的战友。王印祥比任何人都更早相信，这条路线有可能走通。

真正让他激动的，是另一件事。

"当年在教科书里写到的肿瘤相关分子，在我们自己手上成药了。"他说，"这种感觉很难形容。"

KRAS、SHP2这些分子名，几十年里，它们是基础研究里的高频词，也是药物研发里反复失败的难题。

第一批临床数据开始兑现，一个被写进教科书几十年的靶点，终于进入真正的临床长跑。

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选择：不走最拥挤但已被验证的路

加科思成立之前，王印祥花了相当长的时间找方向。

2014年，PD-1抗体陆续获批上市，免疫治疗的大门打开，整个行业随之涌动。王印祥那时尚未创业，已经开始在文献里搜索。他找的范围很明确：PD-1的通路上下游，还有什么可能替代靶点或可以联合用药的机会?

他有一条“选题”原则：靶点可以是新的，但通路必须有已被验证的基础。 但会避开已经开始拥挤的方向。"那时PD-1已经有太多人在做了，我不想跟进。"

探索持续了相当长的时间，答案来自一篇匹兹堡大学医学院发表在《Cancer Research》上的论文。论文发现，PD-L1与PD-1结合之后，会激活下游一个叫SHP2的蛋白磷酸酶，进而抑制肿瘤免疫。一个推论由此出现：如果能够抑制SHP2的磷酸酶活性，或许就能增强免疫反应，并在某些适应症上打开PD-1抗体之外的空间。后来，Genentech首席科学家、前耶鲁大学细胞生物学系主任Ira Mellman在《Science》发表了同方向的研究，影响力更大。通路上的依据，一篇接一篇地积累起来。

王印祥决定做SHP2。

这个选择有两层支撑。一层是科学逻辑：通路上有据可查，成药的想象也在，药物形态还可以做成口服小分子。另一层是他自己二十年的积累：研究生和博士后在美国做了十年激酶;回国后在贝达主导EGFR靶向药研发，激酶的逻辑烂熟于心。蛋白激酶与磷酸酶是一对反向的调控系统，一个负责在蛋白质上添加磷酸基团，一个负责去除。他对这个信号网络的理解，已经内化成一种直觉。

SHP2背着很重的历史包袱。九十年代，美国曾有一批Biotech同时推进蛋白激酶和磷酸酶抑制剂，激酶最终做出了四十多个上市药，蛋白磷酸酶那边无一成功。 原因并不神秘：磷酸酶的活性位点亲水，小分子药物又需要具备疏水性才能穿透细胞膜。药物在酶水平上活性很好，进不了细胞，一切归零。时至今日，已知的一百八十余个蛋白磷酸酶，没有一个做出上市的抑制剂。

出路在于变构位点——在蛋白质别处找到一个结合位点，插入小分子，令蛋白构象发生改变，使底物无法正常结合。SHP2上已有若干变构位点的结构信息作为基础，王印祥认为，成药的缝隙已经出现。

尽管有支撑，但这依然是一个大胆的决定。新药研发的逻辑一般是让理论带动实践，但王印祥却认为，有些突破只能发生在一条实践反推理论的道路上。从研究生、博士后、到药企的工作，王印祥近十年的课题都围绕着激酶开展，在见证了该领域的成果和他人的失败后他决定：先出发，再总结规律。

2015年，加科思正式成立。外界没有任何迹象显示有人在推进SHP2抑制剂。他几乎是在一片沉默中出发的。

加科思启动SHP2抑制剂研究半年后，诺华的专利公开了。

"这件事有好有坏。"王印祥说。坏处是，大公司的参与，竞争激烈。好处是：难道只有你一个人在关注这件事?诺华的介入，反而是一种验证，大家可以互相参考学习。后来的事实证明，加科思的SHP2抑制剂活性比诺华的高近20倍，在临床二期推荐剂量上，诺华的是20毫克，加科思的是3毫克。

2017年，诺华率先提交SHP2的IND，加科思晚了半年，于当年12月递交——全球第二家。Revolution是第三家。

此后SHP2赛道迎来一段热闹时光。2018年，Revolution以5.5亿美元将SHP2抑制剂RMC-4630授权给赛诺菲，首付款5000万美元;前后涉及六七家公司的授权交易相继落地。2020年，加科思与AbbVie达成SHP2抑制剂全球合作，首付款4500万美元，总额超过10亿美元，是当时中国小分子领域备受关注的对外授权交易。

这条路能走到这里，还有一个很少被提及的原因。加科思最早的天使投资人，是台湾生物医药领域的资深创业者林荣锦，在台湾和大陆投资了多家生物医药公司。他给了王印祥高度自由：从不过问方向，只在最困难的时候问需要备多少资金。包括后来加入的礼来亚洲基金都给了加科思在研究方向上的充分自由。

不被追着问方向的创始人，才能真正去追方向。

药物研发很少沿着最初的设想直线前进。SHP2后来带给加科思的，也超出了最初的PD-1逻辑。

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转弯：在质疑中拉开序幕

在SHP2加速发展的那几年里，MNC是这些科学界勇敢而迷茫的探险家们身后最大的资助方。2018-19两年时间里，围绕SHP2的BD交易多大五六起，且都价值不菲。其中包括Revolution卖给赛诺菲的RMC-4630，也有加科思卖给艾伯维的JAB-3068、JAB-3312等。

但回头看来，当时的人们或许已经掉进了由PD-1的诱惑编织的陷阱中，但严格地说，基础科学与药物研发的路径依赖与转向也许就是这样的常态。

王印祥回忆，一开始人们还幻想着SHP2可能具有替代PD-1的潜力，但很快发现单药并没有显示出下一代PD-1的效果;后来，行业又开始探索其和PD-1的联用路线，但临床结果表示协同效果并没有很显著——因为这种初衷而交易的管线，无一例外都失败了。

当时的研究者们仿若被置于一个迷宫中，转弯总会遇上死胡同——直到KRAS的光照了进来。

2018年，《Nature Medicine》同期刊登了三篇来自不同实验室的论文，结论指向同一个方向：SHP2不仅在免疫细胞中处于PD-1下游，在肿瘤细胞里也在KRAS通路上游发挥重要作用。次年，安进在ASCO年会上公布了KRAS G12C抑制剂AMG 510的首批临床数据。

两件事前后脚发生，对加科思来说，像一个意外出现的入口。

手里已经有SHP2，而KRAS G12C终于有了第一批真实的临床信号。 这个原本被放在PD-1免疫逻辑里的分子，有了新的机制位置。加科思迅速跟进，开始布局KRAS。

KRAS难做，根源在于它与底物GTP的结合亲和力极高，达到皮摩尔级别。传统的竞争性抑制思路，是设计一个分子去抢占结合位点。这在KRAS上几乎无法实现，就像试图徒手分离两块吸力极强的磁铁。早期一代代KRAS抑制剂，都卡在这里。

转机同样来自变构位点。UCSF化学与药学系教授Kevan Shokat在《Nature》发表论文，找到了KRAS上一个可以利用的异构口袋。更关键的是，KRAS G12C突变将甘氨酸换成了半胱氨酸，半胱氨酸上带有巯基，可以通过共价结合牢牢锁定，弥补亲和力不足。这是整个KRAS成药故事的科学起点。

加科思的KRAS G12C抑制剂是全球第五个(中国第三个)在二线非小细胞肺癌上市的药品，这个产品因为市场较小，包括安进，没有在市场上掀起波澜，加科思把中国市场权益授权给了艾丽斯。

但加科思在一线非小细胞肺癌治疗上的布局，展示了大胆的想法，他们用SHP2抑制剂和他们的KRAS G12C抑制剂联用，在中国推进到了三期注册临床试验，

SHP2抑制剂是否能在市场上产生多大的收益是难以预测的，加科思也在推进跟Pan-Kras抑制剂的联用，但SHP2抑制剂的上市，其科学意义将远远大于其市场意义，这将是180多个蛋白磷酸酶当中第一个蛋白磷酸酶抑制剂上市，打破了蛋白磷酸酶不可成药的靶点的结论。

KRAS的故事在市场一片质疑声中拉开了序幕。

G12C并不是KRAS突变中最大的亚型，主要作用在肺癌治疗上，其它癌种的适用性较低。只不过，G12C确实是KRAS中最容易验证成药的。要想看到高处的风景，就首先要站上这第一级台阶。

当时，Pan-Kras抑制剂的研究的概念，还没有人提及，全球的制药公司没有一家披露这方面的信息。加科思在进行KRAS G12C抑制剂研究的同时，他们做了个大胆的决定，探索Pan-Kras抑制剂的研究。正是因为他们启动最早，加科思小分子Pan-KRAS 抑制剂才能做到全球进度第一。

几年后逐渐披露的信息显示，做Pan-KRAS 抑制剂的公司，大多走小分子直接抑制路线：辉瑞、诺华、BMS、百济神州、礼来、安进，基本都在这条路径上。加科思没有意识到，他们已经进入到一个竞争无比激烈的赛道。

而Revolution选择了和小分子不同的另一条路线：分子胶，抑制pan-Ras，包括KRAS、Hras和Nras。它的核心资产daraxonrasib通过招募细胞内的Cyclophilin A，与活化态RAS形成三元复合物，令RAS失去信号传导能力。

Revolution能走这条路，有其技术渊源。公司成立之初曾专注天然植物和抗真菌药物筛选，积累了大环类化合物合成能力;Kevan Shokat本人又是公司的发起人之一，他对KRAS变构位点的研究构成了整个故事的科学源头。这些积累，让他们有能力押注一条更少人走的路。

这条路线与传统小分子直接抑制不同，过去从未成药，分子量大，合成步骤繁复，成本也高，据说光是分子合成就需要25个步骤。 王印祥回忆，当时"所有主流大公司都不屑一顾"。他自己也有顾虑：没有先例，合成成本居高不下，将来的定价是个隐患。

两家公司走的是不同技术路线，但有过实质交集。Revolution的COO、CSO、CMO曾专程到加科思北京办公室拜访，双方在临床前阶段有过合作。

由SHP2开启的故事开始有了不同的情节走向：如上所述，几年后，许多MNC最初押注的免疫逻辑开始松动。赛诺菲于2022年终止了与Revolution的SHP2合作，权益退回;诺华也放弃了整条SHP2赛道。2023年，AbbVie终止了与加科思的合作，将SHP2项目退回，加科思没有放弃SHP2，依然在KRas合用的赛道上深耕。

而pan-RAS却意外成为了新的故事主角。更让人没想到的是：当年不被看好的分子胶路线，随着Revolution在2023年ESMO(欧洲肿瘤年会)上的报告爆火。RMC‑6236的I/II 期临床数据显示：该药在治疗中位既往 2 线非小细胞肺癌时的ORR达到了38%，在治疗中位既往 3 线胰腺癌时的ORR达到了20%。而胰腺癌的KRAS突变比例有85%-90%，这说明RMC‑6236在治疗中的通用性极高。

王印祥回忆，当时大家的反应，只能用震惊来形容——行业判断被整个颠覆了。接下来几年里，尝试分子胶路线的企业多了起来，主要跟随公司来自于中国。

与此同时，当年看起来相对安全的小分子赛道却遭遇了瓶颈——G12C的可结合性很难拓展到pan-KRAS上。尽管加科思的管线进度全球领先，但看着身后的竞争者们一个个倒下，外界不可避免地对加科思的小分子路线陷入了怀疑中。

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低谷：保证现金流

2020年底，加科思在港上市，基石投资人里有BlackRock、Fidelity这样的机构，股价一度处在高位。

但高位的寒意已经开始透出。随着SHP2的合作终止，krasG12C的市场遭到怀疑，小分子pan-KRAS极难，诺华、BMS、礼来等大药企，在动物实验的药代动力学环节都未能突破。加科思当时已经在动物身上跑通了口服PK，但人体数据尚未出来，不确定性依然很高。

王印祥解释：因为G12C有此前Kevan Shokat教授的研究成果打底，成药相对容易;而做pan-KRAS则是从零开始，没有任何参照。他举例：当年业内做KRAS最牛的biotech叫做Mirati，市值一度高达80亿美元。但后来因为开发G12D和pan-KRAS 不顺，最终以40亿美元被 BMS 收购。

这种经验，对当时刚刚上市的加科思而言，无疑冲击力巨大。这种忧患最终随着一些突如其来的环境型事件爆发：2022年，外资基金加速从香港撤离，市值随之下行。疫情封控也让北京办公室几乎无法正常运转。次年，AbbVie终止合作，项目退回。

三件事压在同一时段。北京团队从300人裁至200人;波士顿的实验室关闭，只留下管理美国临床实验的团队和办公室。

他的底线逻辑很简单：账上资金永远要保证三年的运营。 低于这条线，裁员、收缩实验室、融资补血;高于这条线，精力放回科学。

这是他在贝达时代得到的经验教训。那次资金链几近断裂，让他此后对现金储备始终保持警惕。

为了能维持管线，加科思从各种路径募资：公司从香港上市募了2亿美元，加上此前从艾伯维处收到的1.2亿美元，又把KRAS G12C的中国权益以2亿元首付款(9亿人民币总价)卖给了艾力斯——这些钱全部被投入到了pan-KRAS和肿瘤免疫的开发上。

正是因为在收缩环境下依然坚持开发，加科思才能熬到pan-KRAS在技术路线上的峰回路转。公司的开发思路绕开了G12C可共价结合的特例，而是采用高亲和力和构象锁定实现对pan-Kras突变的全覆盖。这类药物毒性通常比分子胶低，因为只抑制kras，不像分子胶抑制Hras、Nras和Kras，也是目前全球开发pan-KRAS的主流路线。

2024年底，加科思的pan-KRAS抑制剂进入临床，也是全球第一个进入临床的小分子pan-KRAS抑制剂，算上revelution’的Pan-Ras，加科思在这个领域排第二位。在pan-KRAS抑制剂人体安全性和药代动力学数据陆续出来，心里才真正有了底。资本市场也在回暖，加科思重启了与几家大药企的谈判，加科思选择了阿斯利康。

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开局：柳暗花明

2025年12月，加科思将JAB-23E73的中国以外权益授权给阿斯利康。

这是一款研究性口服小分子pan-KRAS抑制剂。阿斯利康获得中国以外独家开发和商业化权利，中国市场由双方共同推进。加科思可获得1亿美元首付款、最高19.15亿美元里程碑款，以及海外净销售额分级提成。

之所以在一众MNC中选择了阿斯利康，是因为当时直接沟通的是公司肿瘤部门的最高VP，保证了交易效率;其次，王印祥还考虑到肿瘤业务，尤其是靶向抗癌药在阿斯利康内部所占有的比重极高。把权益交给一个在肿瘤赛道有完整开发体系的合作方，比自己攥着权益把市场做小，要现实得多。

更重要的是，他需要长远判断KRAS的未来应用路径。”KRAS单药在OS和PFS上仍有改善空间，将来一定要走联合用药，推到一线。跨公司做联合产品非常复杂，阿斯利康手上抗癌药比较多，内部联合开发要容易得多。”

阿斯利康在众多的pan-kras抑制剂公司中选择加科思，看中了其安全性，特别是在一线胰腺癌、肺癌及结直肠癌和现有标准治疗及公司内部管线联用的潜力。

2026年3月，首付款到账。

一个月后，Revolution公布RASolute 302 III期数据。这个结果为整个RAS/KRAS赛道提供了新的临床坐标，也让加科思的路线有了更清晰的参照。

谈完阿斯利康，王印祥很快把话题转向下一代产品。"KRAS现在的故事刚刚开始。"

他的参照物是EGFR。第一代易瑞沙2003年上市，曾经轰动一时，后来经历阶段性撤市与复杂的重新上市过程;第二代产品未能真正成功;真正把市场做大的，是阿斯利康第三代奥希替尼，如今年销售额超过70亿美元。第一代上市到第三代上市，中间相差12年。王印祥参与过中国早期EGFR靶向药研发，对这个迭代过程有切身感受。

第一代产品证明概念，第二代、第三代产品才真正重写格局。

G12C只是第一块拼图。G12D、G12V、pan-KRAS、pan-RAS还在推进;小分子、分子胶、ADC在并行;联合用药、毒性管理、耐药机制和全球商业化，每一个问题都还没有最终答案。Revolution的daraxonrasib已经显示出较高的皮肤毒性发生率，三级皮肤毒性的患者可能影响正常着衣——第一代产品证明了概念，概念之后仍有巨大的优化空间。

加科思的第二代产品已经在路上。"我们摸索了很多方案，最终认为ADC是更好的路线，把KRAS抑制剂做成ADC。"KRAS G12D的ADC今年将申报IND，预计是全球第一家;pan-KRAS的ADC也在布局中。

2026年5月，戈来雷塞(KRAS G12C抑制剂)联合JAB-3312(SHP2抑制剂)的组合方案获得CDE突破性治疗品种认定，适应症为KRAS G12C突变、PD-L1表达低于50%的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗。这是监管加速认定，一线联合仍需关键临床验证。

Pan-Ras/Kras抑制剂成为今年肿瘤靶向药的最热门赛道，目前有两个技术路线：以Revelution Med为代表的Pan-Ras(抑制Kras、Hras和Nras三个ras)分子胶抑制剂路线;以加科思/阿斯利康为代表的Pan-Kras(只抑制Kras)小分子抑制剂路线。

这两个赛道未来在临床上的疗效、安全性、一线联合用药，以及ADC二代产品等将展开激烈的竞争，加上Revelution在Pan-Ras分子胶抑制剂赛道已经拉开了专利诉讼的序幕，KRAS已经从科学难题，变成了临床、资本、专利和商业化能力的综合竞争。