Bristol Myers Squibb 的 KRAS G12C 抑制剂Krazati(adagrasib)在结直肠癌确认性研究中正式交出了不理想结果。

在 ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 上，BMS披露了 Krazati 联合cetuximab(西妥昔单抗，EGFR抑制剂)用于 KRAS G12C 突变结直肠癌的三期数据。结果显示，这一组合未能击败标准化疗，不仅PFS(无进展生存期)没有改善，OS(总生存期)也没有延长。

换句话说，Krazati在结直肠癌中的确认性研究，双主要终点失败。

这让其2024年基于早期数据获得的加速批准，面临明显监管风险。

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核心结果：PFS和OS都没有赢

这项研究比较的是：

Krazati + cetuximab 对比 标准化疗

结果非常直接：

Krazati组中位PFS：7.5个月

化疗组中位PFS：8.1个月

Krazati组中位OS：21.6个月

化疗组中位OS：21.7个月

也就是说，从中位数看，Krazati组合在PFS和OS上都没有优于化疗。

进一步看统计学结果，同样不理想。PFS的p值为0.32，距离显著性很远;OS虽然更接近，但p值仍为0.094，没有达到统计学显著。

BMS在报告中也提到，部分分析显示Krazati方向上有边际优势，例如PFS风险降低约11%、OS风险降低约17%，但这些结果都没有达到统计学显著。

这里需要理解一个细节：中位PFS/OS和HR不一定完全同向。中位数看的是曲线中间点，HR看的是整个随访期间的风险变化。因此可能出现中位数不占优、但HR略微偏向某一组的情况。不过，对临床和监管来说，如果双终点都未显著，结论仍然是失败。

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为什么Krazati结直肠癌适应症有风险?

Krazati在结直肠癌中此前获得的是accelerated approval(加速批准)。

2024年，FDA基于一项Phase 1/2研究批准Krazati联合cetuximab用于二线KRAS G12C突变结直肠癌。那项早期研究中，94名患者里有32名患者肿瘤缩小至少30%，也就是达到客观缓解标准。

但加速批准的逻辑是：先基于替代终点或早期疗效信号批准上市，然后必须通过确认性研究证明真实临床获益。

现在确认性三期没有证明PFS和OS获益，Krazati在结直肠癌中的标签自然面临风险。

BMS方面表示，公司正在与监管机构讨论“potential next steps”。但从结果本身看，监管层很可能会重新评估该适应症是否仍应保留。

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缓解率更高，但没有转化成长期获益

这次研究有一个值得讨论的点：Krazati组总体缓解率更高，但没有转化成PFS和OS优势。

这在肿瘤药开发中很关键。

对于靶向药来说，肿瘤缩小通常是重要信号，但真正决定临床价值的，仍然是患者疾病能否更久不进展，以及能否活得更久。

在KRAS G12C结直肠癌中，Krazati组合虽然让更多患者肿瘤缩小，但这种缩小可能持续时间不够长，或者后续耐药太快，最终无法改善长期生存。

这也再次提醒市场：ORR不是万能终点。

尤其在结直肠癌这样的实体瘤中，单纯提高缓解率，如果不能延长PFS或OS，监管和临床接受度都会受限。

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KRAS G12C在结直肠癌里为什么更难?

KRAS G12C在肺癌中已经被验证为可药物干预靶点。Krazati最早也是在非小细胞肺癌中获批。

但同样是KRAS G12C，不同癌种的生物学并不一样。

在结直肠癌中，KRAS G12C抑制剂单药效果通常较弱，一个重要原因是EGFR通路反馈激活。肿瘤细胞在KRAS被抑制后，可能通过EGFR相关信号重新激活下游通路。因此，Krazati在结直肠癌中需要联合EGFR抑制剂cetuximab。

但这次三期失败说明，即便联合EGFR抑制剂，也未必足以克服结直肠癌中的适应性耐药和通路补偿。

这也是KRAS药物开发的复杂之处：

同一个突变，在肺癌、结直肠癌、胰腺癌中可能完全不是同一个治疗难度。

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对BMS意味着什么?

对BMS来说，这次失败不是公司层面的最大打击，但对Krazati商业化是明显负面。

结直肠癌本来就是Krazati的较小市场。Jefferies此前估计，Krazati结直肠癌销售峰值约4.2亿美元/年，而非小细胞肺癌峰值约14亿美元/年。

所以，结直肠癌失败不会直接摧毁Krazati全部商业价值。BMS也强调，公司仍在继续推进Krazati在非小细胞肺癌中的两项关键研究，并对肺癌机会保持信心。

但问题在于，Krazati作为第一代KRAS G12C抑制剂，本来就面临新一代竞品压力。

Roche近期披露，其下一代KRAS G12C抑制剂divarasib在肺癌三期头对头研究中击败Lumakras和Krazati。如果完整数据确实显示明确PFS和OS优势，那么Krazati在肺癌核心市场也会面临压力。

因此，结直肠癌失败叠加肺癌新一代竞品追赶，会让Krazati整体增长叙事变得更困难。

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FDA此前也曾质疑BMS的Krazati宣传

这次失败还有一个背景值得提及。

FDA此前曾批评BMS在Krazati肺癌宣传网站上发布“misleading”信息。问题出在公司曾使用“80%患者出现肿瘤缩小”这样的表述，但这个数字包括了疾病稳定患者，而不是严格意义上达到肿瘤缩小30%以上的客观缓解患者。

在肿瘤学中，客观缓解通常有明确标准。把stable disease与真正的partial response混合表达，容易让医生和患者高估药物疗效。

这件事与此次结直肠癌三期失败不是同一个问题，但它共同说明：Krazati的数据表达和临床价值，需要更加严谨地被审视。

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KRAS赛道不是不行，而是分化加剧

这次Krazati失败，不应该被理解为“KRAS药物不行”。

恰恰相反，KRAS赛道仍在快速发展。近期Revolution Medicines的pan-RAS药物在胰腺癌中显示出非常强的生存获益，Roche的divarasib也在肺癌头对头三期中击败已上市KRAS G12C药物。

真正发生的是：KRAS赛道正在从早期“能不能成药”的阶段，进入“谁的数据更硬、谁的组合更强、谁能真正改善生存”的阶段。

第一代KRAS G12C药物证明了靶点可成药;

下一代KRAS药物需要证明更深、更持久、更能转化为OS获益;

不同癌种还需要不同组合策略。

Krazati在结直肠癌的失败，说明仅靠KRAS G12C抑制剂+EGFR抑制剂，未必足以在确认性研究中击败化疗。

英文原文：

https://oncodaily.com/voices/miguel-bronchud-535853