9月的上半月，对阿斯利康来说或许显得有些波折。

就在FDA的加速批准信函发出不久，一份来自III期SERENA-4试验的顶线数据，把这家英国制药巨头的乳腺癌雄心拉回了现实。

Etcamah(camizestrant)，这款阿斯利康寄予厚望的下一代口服SERD，在一线全人群中未能显著改善无进展生存期。消息传出时，距离它获得FDA批准用于ESR1突变患者，仅仅过去了几天。

而几乎在同一时间，其另一款支柱产品Enhertu，在肺癌一线试验中也传出了总生存期不利的信号。

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在萌芽时掐断

Etcamah获批的适应症本身，就带着一股不走寻常路的味道。9月4日，FDA加速批准Etcamah(联合CDK4/6抑制剂)上市，用于治疗经FDA授权检测检出ESR1突变的HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。

FDA对于Etcamah的加速批准是基于SERENA-6试验的数据，这项试验的核心设计很特别：并非等到传统路径中影像学确认疾病进展后才换药，而是通过监测血液中的循环肿瘤DNA(ctDNA)，在发现ESR1突变“冒头”但影像上还没进展时，就提前把内分泌治疗从芳香化酶抑制剂换成试验药Etcamah，同时继续联合原来的CDK4/6抑制剂。

这个策略的逻辑在于，ESR1突变是内分泌耐药最强的驱动因素之一，大约30%的HR+晚期乳腺癌患者在治疗早期就能在血液中检出这一突变。等到肿瘤在影像上长大再换药，等于白白浪费了数月甚至更长的窗口期。而ctDNA监测将干预时机大幅提前，部分场景下达到了“周级”的预警和干预能力。

结果也确实令人振奋：中位PFS从对照组的9.2个月延长到16.0个月，疾病进展或死亡风险降低56%，风险比低至0.44。

更关键的是，SERENA-6的PFS2数据显示，Etcamah组的中位第二次进展时间延长至25.7个月(对照组19.1个月)，提示提前换药带来的获益在数值上可能延续至后续治疗阶段。

4月，FDA咨询委员会以6:3投票反对批准的药物。反对者的核心顾虑并非疗效本身，而是试验设计的“先例效应”：如果FDA认可基于ctDNA的提前换药，是否意味着所有靶向治疗都可以在疾病进展前“抢跑”?

FDA最终选择了加速批准，附带的要求是阿斯利康需要继续积累确证性数据。

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当“精准”遭遇“全人群”

Etcamah获批后不久，9月11日便传来 SERENA-4 试验失败的消息。该III期临床试验旨在评估Etcamah联合哌柏西利(Ibrance)能否作为一线治疗，用于激素受体阳性(ER+)、HER2阴性晚期乳腺癌患者。

这项试验的核心目标是检验一个直接的假设：新一代口服SERD能否在一开始就取代芳香化酶抑制剂，成为所有患者的一线内分泌治疗基石。

如果成功，Etcamah市场空间将从ESR1突变人群扩展到所有HR+晚期患者。Leerink分析师一度将SERENA-4成功场景下的峰值销售预测定在29亿美元，而SERENA-6获批所对应的“适度市场”仅为7.5亿美元。

但很可惜，Etcamah没能跨过这道墙。SERENA-4的详细数据尚未公开，可以确认的是，PFS在数值上有利于Etcamah组，但未达到统计学显著性。阿斯利康肿瘤研发执行副总裁Susan Galbraith回应：“我们对SERENA-4的结果感到失望，但这让我们更加聚焦于最大化SERENA-6所定义的受益人群。”

类似地，罗氏的口服SERD药物giredestrant，在ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的III期persevERA中，同样未能达到统计学显著的PFS改善，仅在数值上优于对照组。

口服SERD联合CDK4/6抑制剂在一线全人群中，始终未能证明优于芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂。原因或许在于，在未经选择的人群中，芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂已经足够有效，ESR1突变只是耐药机制中的一条路径，针对单一耐药通路的“提前干预”，在全体患者中的增量获益被稀释了。

阿斯利康并未放弃早期乳腺癌的更大机会，关于Etcamah的CAMBRIA-1和CAMBRIA-2两项III期试验覆盖约10000例中高复发风险患者，前者预计于2027年上半年读出数据，后者则预计在2030年读出。

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OS困境

Etcamah的故事是关于“精准分层”的胜利与“全人群扩张”的受挫，而Enhertu的最新进展则提出了另一个挑战：当一款药物的疗效指标无可挑剔，但生存数据却讲了一个不那么好听的故事时，监管和市场该如何消化这种矛盾?

近期，在2026年世界肺癌大会上(WCLC)公布的Destiny-Lung04数据显示：Enhertu在一线HER2突变非小细胞肺癌中，将中位PFS从对照组的8.3个月延长到14.3个月，进展或死亡风险降低37%，客观缓解率达到70%——几乎是Keytruda联合化疗组44.5%的1.6倍，可以说是一个压倒性的胜利。

但总生存期的曲线走向了反方向。中期分析显示，Enhertu组中位生存期29.3个月，对照组33.1个月，死亡风险初步增加15%。研究者Julia Rotow指出，后续治疗的不平衡可能是原因之一：对照组中72%的患者在停药后接受了HER2靶向治疗，而Enhertu组只有39%。这一差异可能“追回”了对照组的PFS劣势。

除后续治疗外，Enhertu组发生了更多药物相关死亡事件。所有4例Enhertu相关5级不良事件均与肺炎或间质性肺病(ILD)相关，这是Enhertu及其他采用第一三共DXd平台构建的ADC的已知风险因素。

在安全性分析的临床数据库锁定后，Enhertu又记录到1例被判定为药物相关ILD的死亡。相比之下，Keytruda组没有判定与ILD相关的死亡。尽管Enhertu组66%的ILD病例已缓解，但死亡事件凸显ILD仍是Enhertu的重要风险。

2022年，Enhertu成为FDA批准的首个用于HER2突变NSCLC的HER2靶向疗法。该加速批准仍有待转为完全批准，允许该ADC用于既往接受过治疗的患者。

此后，FDA又通过加速批准，将两款口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)推入一线治疗：勃林格殷格翰的Hernexeos于2月获批，拜耳的Hyrnuo于本月获批。考虑到Enhertu不利的OS趋势，这两款TKI的可用性，也可能削弱阿斯利康和第一三共将其推向一线的论据。Hernexeos和Hyrnuo的最新获批分别基于小规模试验中76%和75%的ORR，完全缓解率分别为11%和6%。

关于Enhertu，阿斯利康和第一三共将面临一场艰难的FDA沟通。