• 在CIN适应症被拒上市的同时，普那布林的新价值被发现;

• 普那布林联用疗法已经在既往抗PD-1/PD-L1治疗进展患者中显示出抗肿瘤活性，为克服免疫治疗耐药提供了临床支持;

• 黄岚分享了她在新药出海方面的实战经验，包括对临床试验终点选择、国际多中心临床患者构成等方面的思考;

• 带着从万春积累的全部经验和科学判断力，黄岚回归老本行分子胶，成立了专注于基于蛋白结构与作用机制进行定向设计，开发分子胶降解剂的SEED Therapeutics。

2021年12月1日，一则消息在资本市场上传出：万春医药的普那布林，这个曾在中美两国拿下突破性疗法双认定的候选药，其预防化疗引起的中性粒细胞减少症(CIN)的新药上市申请，被FDA以完全回复函(CRL)拒绝。此后，该CIN适应症在中国也未能获批。

那是一个高光骤然熄灭的时刻。但几年后一个风和日丽的日子，黄岚博士在纽约的家中接受了研发客线上的专访。屏幕里的她，装扮得体，光彩照人，话语间透着历经风雨后的从容。

黄岚博士

如今的她，不仅是万春医药的董事长，更是SEED Therapeutics(以下简称SEED)创始人、董事长兼CEO。除了普那布林，她还全身心投入到分子胶降解剂这一更为前沿的领域。谈及普那布林的过往，她毫不避讳，也并未气馁：“普那布林没有结束，它还有可能书写更加亮丽的下一篇，事实上，普那布林已经在近800癌症病人上用过，有非常强的安全数据库。 如果后续能够取得足以支持癌症适应症的有效性数据，就有机会支持这个适应症获批。”

普那布林新战线

万春医药的故事始于2010年。那年，黄岚创立了万春医药，将总部设于纽约，同时在辽宁大连设立子公司。这位毕业于美国加州大学伯克利分校(UC-Berkeley)的科学家，此前曾就职美国顶尖癌症专科医院纪念斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC)，积累了丰富的抗肿瘤药物研发和项目管理经验。

普那布林是万春成立后的首款在研产品。据公开资料，该药物最初由美国Nereus Pharmaceuticals发现并开发，万春后续取得了普那布林相关权益。

通过10多年的研究，万春找到了普那布林的新型作用机理。作为一种First-in-Class的免疫调节新药，它能通过不同于G-CSF的作用机制，促进骨髓细胞成熟，防止化疗对中性粒细胞的损伤，同时兼具抗癌潜力。2012年，复星医药与大连万春合作成立合资公司，共同推进普那布林在中国的研发。2017年3月，万春医药成功登陆纳斯达克，成为中国创新药出海的先行者。

2019年起，普那布林针对CIN适应症(由化疗引起的中性粒细胞减少症)进入国际多中心II/III期注册临床，也开启了黄岚带领团队中美双报的征途。2021年12月，FDA就普那布林CIN适应症的新药上市申请发出CRL(complete response letter)，认为现有临床证据尚不足以支持批准一个覆盖所有化疗的适应症，并要求增加第二个设计良好、对照充分的临床试验。

“从病人入组上看，在美国收病人非常难，中国和东欧在成本、速度和便利性上确实有优势。但一个支持性治疗的大适应症，要跟G-CSF联用、覆盖所有化疗所有肿瘤，这么大的适应症，就只有一个成功的临床试验，还没有美国人群数据，我们现在回头看，客观上确实存在改进和完善的空间。”黄岚在回顾时坦言。

虽然CIN适应症最终未能获批，但相关临床研究也进一步确认了普那布林在化疗过程中降低严重中性粒细胞减少发生率、体现骨髓保护作用以达到保持化疗剂量和增加化疗用药的潜力，从而达到和化疗联用“抗癌增效-化疗减毒”的潜力。所以，这一发现不仅加深了团队对普那布林作用特点的认识，也为后续研究的普那布林抗癌试验进展奠定了重要基础。

2021年8月，即CRL发出前4个月，普那布林的抗癌适应症在全球多中心Ⅲ期临床Dublin-3试验(n=559)达到了OS(总生存期)的主要终点，与标准疗法多西他赛对照，普那布林与多西他赛联用，在二、三线EGFR不变异的非小细胞肺癌中显示出显著的生存获益，该结果2024年10月发表在《柳叶刀·呼吸医学》上。

也就是说，在CIN适应症被拒的同时，普那布林作为一个抗癌免疫新药的价值正在另一条战线上浮出水面。在抗癌适应症中，普那布林联合多西他赛显示出长期生存获益，其CIN相关作用也有助于降低严重中性粒细胞减少，并支持患者接受更多治疗周期。从公司战略和患者获益的角度来考虑，团队将全部精力转向了抗癌适应症。

数据显示，Dublin-3中，和多西他赛相比，普那布林和多西他赛联用将第一周期第8天4级中性粒细胞减少发生率从27.8%降至5.3% (p<0.0001)，联用组使用更多疗程，同时显著延长了OS，2年及3年病人生存期加倍，而且4年生存率超过10%。

“Dublin-3虽然OS达到了，但我们2015年底开始收第一个病人，那时候抗PD-1单抗在中国还没有批准，入组的PD-1单抗治病过的病人少于20%, 所以Dublin-3可以作为一个支持上市的III期临床的试验，但不能作为唯一的临床来支持这个适应症批准。”她解释道。

黄岚说，在一线PD-1抗体治疗失败后，无驱动基因改变的二、三线非小细胞肺癌人群有重大未满足的临床需求，最近12个Ⅲ期临床都失败了，包括4个ADC和8个PD-1联用方案，都没有在OS上打败多西他赛。普那布林可通过促进树突状细胞(DC是最有效的抗原递呈细胞)成熟发挥免疫调节作用，PD-1抗体耐药缘于T细胞耗竭、抗原递呈通路异常，普那布林的促进DC成熟及T细胞繁殖正好针对此耐药机制，所以，普那布林有望治疗逆转PD-1/PD-L1单抗治疗进展的病人。

而且，普那布林联用疗法已经在既往抗PD-1/PD-L1治疗进展患者中显示出抗肿瘤活性，为克服免疫治疗耐药提供了临床支持：和MD Anderson合作的临床试验显示，在PD-1抗体治疗进展的8个不同肿瘤的病人中，普那布林联用疗法达到54% 的疾病控制率(细胞杂志子刊Med 2025发表);在北京协和医院开展的二三线非小细胞肺癌PD-1抗体治疗进展病人中，普那布林联用疗法的疾病控制率达到80%，mPFS(无进展生存期) 7.0月，2年OS率58%(2026年ASCO板报)。

这个深刻的认知，产生了Dublin-4研究。该研究是获得FDA认可、支持普那布林抗癌适应症全球申报批准策略的第二个III期临床试验：普那布林联合多西他赛，对照多西他赛，入组的是普那布林机理针对的人群：既往抗PD-1/PD-L1单抗治疗及含铂化疗后进展、且无驱动基因改变的非鳞非小细胞肺癌患者。

“多西他赛是1999年批准的化疗老药，但这么多临床研究都没有在OS上超过它，所以多西他赛至今仍是这一适应症的标准疗法。和多西他赛相比，普那布林联合多西他赛能做到增效减毒，这是非常不容易的，也希望普那布林联用疗法成为新的标准治疗，给病人带来曙光。”

黄岚说：“做first-in-class新药，这就像抚养孩子，你先需要花18年时间了解了孩子的秉性和特长，才能帮他在大学找到最适合的选修科目，发挥孩子的潜能。”

出海方法论，从试错到科学

作为中国最早一批尝试中美双报的科学家，这段经历为黄岚积累了中国创新药出海的实战经验。

关于肿瘤药临床试验终点选择，她认为，除了PFS和OS这些常用的重要疗效指标，OS在国际肿瘤临床研究中越来越受到重视，特别是在Dublin-4适应症所对应的PD-1抗体失败，非鳞二、三线肺癌和无驱动基因改变人群中。“但终点选择应因适应症而异，”她同时强调，“例如，膀胱癌的完全缓解率已达到百分之八、九十了，因此不能一概而论。”

那么，如何支持美国上市的国际多中心临床试验的人群构成?她建议：“亚洲人群占比50%~60%比较合适。”

她举了几个案例。Nuvation Bio研发的IBTROZI(taletrectinib), 用于ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，其两个注册临床试验之一的入组患者60%为亚洲人群，另一个入组患者100%为亚洲病人，该药在2025年6月批准。另外，ZEGFROVY(sunvozertinib)2025年7月获批治疗EGFR exon 20变异的非小细胞肺癌，注册临床入组患者有65%亚洲病人，获得FDA批准。“如果PK在人种间没有差异，不同人群间的OS、PFS hazard ratio是稳定的，监管机构就更有科学依据接受这类数据。”

谈到临床试验的质量，她特别强调标准化：“Dublin-4是一项按照统一标准执行的全球多中心临床研究。研究采用统一的数据采集、样本处理和分析方法，包括对所有受试者进行PK采样，以尽可能确保境内外数据的一致性、准确性和可比性。”

分子胶 “梦之队”

带着从万春积累的全部经验和科学判断力，黄岚选择了重新出发。这是一次基于深厚科学积淀的回归，她熟悉的老本行，分子胶。

早在1999年，她在《科学》杂志发表了第一个E3泛素连接酶HECT domain的结构，而SEED联合创始人之一、华盛顿大学的郑宁教授则在2002年解析了RING finger E3的结构。他们都自同一个MSKCC实验室，在E3泛素连接酶两类重要蛋白结构与作用机制的早期研究中均作出了贡献。SEED其他2位联合创始人包括Avram Hershko，因发现泛素-蛋白酶体系统而荣获2004年诺贝尔化学奖、纽约医学院生物化学系主任Michele Pagano教授，是蛋白降解系统的生物专家。

黄岚博士与泛素-蛋白酶体系统而荣获2004年诺贝尔化学奖、Avram Hershko

教授合影。

2010年至2014年间，来那度胺等药物在CRBN-E3通路上的成功让黄岚看到了分子胶的巨大潜力。2015年起，她与郑宁教授在华盛顿大学启动了合作研究，3年后，礼来注意到了这个项目。“礼来做了一年半的尽职调查，觉得这是一个非常创新的平台。”2020年11月，SEED正式成立，专注于基于蛋白结构与作用机制进行定向设计，开发分子胶降解剂，以治疗由传统药物难以靶向的蛋白质驱动的疾病。

万春将相关专利和know-how注入，礼来提供资金支持。“礼来觉得这个核心技术跟普那布林完全不一样，需要做一个独立的公司。而且SEED 也需要更大的研发空间，所以在宾夕法尼亚州搭建了一万平方英尺的实验室。”

SEED从一开始就获得了全球顶级药企的背书。2020年，礼来与SEED达成研发合作，提供1000万美元预付款及1000万美元股权投资。2024年8月，卫材也与SEED达成战略研究合作，合作总额可达15亿美元，同时领投了公司的A-3轮融资。截至目前，SEED已累计从礼来和卫材获得近6000万美元的股权投资及合作预付款和里程碑款。两家全球药企同时深度绑定一家早期生物技术公司，在行业内并不多见。

600个E3的自然密码

SEED的独特之处在于其RITE3平台(Rational Identification of Targetable E3s)。行业内绝大多数公司做蛋白降解，只依赖CRBN和VHL这两种E3连接酶，而SEED探索的是人体内600多种E3泛素连接酶。

黄岚还用一段生物学逻辑解释了背后的原理：“自然界不会做多余的事。细胞里E1只有一种，E2有60种，而E3有600种。人体内的蛋白质有几万种，需要更多的E3去识别和标记。如果我们只用其中两种E3，就等于没有充分利用自然赋予我们的力量。”

而SEED之所以能够拓展对更多E3的研究，源于创始团队对E3结构与作用机制的长期积累。600多个E3只包括2个结构 (HECT及RING Finger型结构)，黄岚和郑宁教授分别在HECT型和RING型E3连接酶结构研究中作出了早期重要贡献。

“我们在为E3匹配目标蛋白时，首先要从结构上观察二者之间是否存在弱相互作用和互补性，然后看它们在细胞内的共定位情况，最后再进行生化层面的验证。”她解释道，“我们做高通量筛选的成功率非常高。而且我们不仅依靠人工智能，还从自然中汲取灵感。郑宁教授2022年发表在《自然·通讯》上的文章，正是研究自然界中E3与底物之间的天然分子胶配对机制，那给了我们很多启发。”

关于分子胶与PROTAC的差异，她说：“PROTAC是拉郎配，一个配体连接E3，一个配体连接目标蛋白，中间再加一个连接子。结构复杂，合成难度大，而且目标蛋白必须有一个‘口袋’才能结合。分子胶则更轻，分子量小于500道尔顿，可以口服，连没有口袋的球状蛋白甚至未折叠蛋白都能靶向。我们常说，分子胶的上限是覆盖80%的不可成药蛋白。Revolution Medicines做KRAS(on)结构的分子胶，KRAS就是球状蛋白，没有口袋，他们也是从分子胶的思路切入的，他们的临床成功也验证了分子胶领域的药学价值，产生巨大的商业价值(公司市值达到400亿美金)。”

“当然，分子胶的难点也很突出。”黄岚说，“最难的是匹配，给任何一个目标蛋白，要在600个E3中找到跟它天然存在弱相互作用的那一个。如果E3在细胞膜上，目标蛋白在细胞核里，两者永远碰不到面，那就做不了。”

而精准匹配，正是SEED核心壁垒所在。

管线推进，从精准靶向到临床验证

SEED的核心管线ST-01156是一款口服、可入脑的选择性RBM39分子胶降解剂，通过对接DCAF15这一新型E3连接酶来降解靶蛋白。该药已获得FDA授予的尤文肉瘤和神经母细胞瘤孤儿药和罕见儿科疾病双重认定，并于2026年1月完成首例患者给药。

谈到ST-01156的精准医学逻辑时，黄岚说：“RBM39是一个RNA剪接蛋白，在很多癌症中过多表达，而且临床实验证明RBM39高表达直接导致总生存期降低。在尤文肉瘤中，90%的患者由EWS-FLI1融合蛋白导致，降解RBM39就能把那个融合蛋白消除掉。我们临床前看到了ST-01156单药的完全的肿瘤消退效果。”

目前，ST-01156正在美国6大顶级癌症中心(包括丹娜-法伯癌症研究所、纪念斯隆凯特琳癌症中心、MD安德森癌症中心等)开展I期剂量爬坡试验，已经完成第四个剂量组病人入组，预计2027年第一季度完成剂量爬坡。中国IND已获批，8月下旬刚入组了第一个中国患者。

2026年AACR年会上公布的数据显示，ST-01156在十种神经母细胞瘤模型中均表现出强效抗癌活性，并识别出MYC过表达作为敏感性生物标志物、CDKN2A/B缺失作为耐药标志物，为后续精准患者筛选奠定了基础。另外，ST-01156也支持从新RBM39机理作用于肝癌和直肠癌。

“我们现在的管线有6个项目，覆盖肿瘤、神经退行性疾病、免疫等领域。SEED团队有资深的新药研发经验，我很自豪我们团队曾有12个新药美国FDA批准的经验。”黄岚介绍道，“除了ST-01156，我们还在推进Tau降解剂项目，用于治疗阿尔茨海默病。”分子胶可入脑的特性，让CNS疾病成为其天然优势领域。

关于未来的BD策略，她说：“我们现在专注R&D，在适当的时机跟大公司合作是选项之一。如果先从小的适应症切入，也可以自己先做销售，再叠加大的适应症。关键是要看时机。”

创业初心是外公和一位老奶奶

从万春到SEED的临床推进，黄岚带着她的“梦之队”和顶级合作伙伴的支持，正将分子胶的蓝图一步步变成现实。访谈接近尾声，黄岚讲了两个故事，让这场科学对话回到了人性最柔软的部分。

她9岁时，外公因癌症去世。“那时候我肯定没有办法帮助他。但我在心里种下了一颗种子，将来我要学生物，我虽然帮不了自己的亲人，但我希望帮助别人的亲人。”

而在普那布林的Dublin-3临床试验中，一位澳大利亚老奶奶经历了包括PD-1在内的所有肺癌治疗手段失败，但普那布林使她得以活过7年，并看到了两个孙子的出生。她给黄岚团队写来感谢信：“因为你的药，I got to see the birth of two of my grandchildren(我才能看到两个孙子的出生)”。对一个家庭来说，这是多少钱都换不来的。

“科学家就像侦探，”黄岚说，“对一个新药要做大量的研究，了解它的机理，才能找到最适合它的适应症。”而她的使命从未改变。“科学家的责任不只是发现新的知识，而是把知识转化成改变生命的力量。为了那些一线二线三线都用遍了的病人，我们必须做出真正的创新，独特的机理可以帮助病人从新角度对抗癌症。”