9月16日，诺华确认停止TREM2抗体VHB937在ALS中的开发。从补体、RIPK1到TREM2，病理证据最充分的神经炎症靶点，为何总在临床终点前倒下?

撰文丨KV324

随着对小胶质细胞、补体以及先天免疫通路在神经退行性疾病中作用的认识不断加深，神经炎症已经从疾病伴随现象，逐渐成为CNS新药开发的重要治疗方向。但越来越多临床试验也在提醒行业：病理学和遗传学证据充分，并不意味着相应靶点能够顺利转化为临床获益。

9月16日，诺华确认停止其TREM2(髓系细胞触发受体2)靶向抗体VHB937(lifonebart)在肌萎缩侧索硬化症(ALS)中的开发。完整结果将在今年12月举行的国际ALS/MND研讨会上公布。

VHB937试图通过调节小胶质细胞功能干预神经炎症。过去十多年，小胶质细胞已经从神经退行性疾病中的“旁观者”变成CNS药物开发最受关注的治疗入口之一，阿尔茨海默病、帕金森病、ALS乃至脱髓鞘疾病中都能发现它们的异常活动，TREM2又处在这套神经免疫网络的重要位置。VHB937在ALS中的失利，提出的问题已经超出了一个项目本身——神经炎症在神经退行性疾病中如此普遍，针对它的新药却迟迟没有形成与生物学证据相匹配的临床突破。

➤ 一、ALS的治疗困境，把神经炎症推到前台

ALS是一种进展迅速的致死性神经退行性疾病，上、下运动神经元持续丢失，患者会逐渐出现肌无力、行走和手部功能障碍、言语和吞咽困难，最终累及呼吸肌。多数患者从症状出现到死亡只有3~5年，而现有治疗仍然十分有限。

Riluzole于1995年获批，是ALS领域最早的疾病修饰药物之一，属于小分子药物，主要通过抑制谷氨酸释放、降低兴奋性毒性等机制减缓运动神经元损伤，但临床获益相对有限。此后长达20多年几乎没有新的机制取得突破，直到2017年，日本三菱田边制药开发的自由基清除剂edaravone获FDA批准，通过降低氧化应激来减缓神经元损伤。

2022年，Amylyx的Relyvrio也曾获FDA针对ALS的批准，但随后的PHOENIX研究未能证实疗效，公司于2024年主动将其从美国和加拿大市场撤回。2023年，Biogen与Ionis共同开发的反义寡核苷酸tofersen获得FDA加速批准，它通过与SOD1 mRNA结合并诱导RNase H1介导的降解，从源头减少异常SOD1蛋白生成，但仅适用于携带SOD1突变的一小部分ALS患者。对于占绝大多数的散发性ALS患者，能够显著改变疾病进程的治疗选择依然十分有限。

神经炎症因此成为ALS研发的重要方向之一。患者脑和脊髓组织、影像学研究以及多种动物模型均显示，随着运动神经元损伤，小胶质细胞和星形胶质细胞发生明显变化，补体、炎性细胞因子及多种先天免疫通路被激活。然而此前的临床结果无不显示出这条路线的复杂性。补体C5抑制剂ravulizumab的III期CHAMPION-ALS研究在预设中期分析时因无效而终止，主要终点(功能与生存联合评估)未显示获益;调节炎性单核细胞和巨噬细胞状态的NP001在II期研究总体人群中同样没有显著改善疾病进展。

这些结果并没有否定神经炎症参与ALS，而是提示“神经炎症”本身可能过于宽泛：不同ALS患者、不同疾病阶段的免疫状态并不相同，能否准确识别真正具有治疗意义的炎症通路和患者亚群，可能才是这类药物开发的关键。

➤ 二、VHB937失败，ALS走不通神经炎症机制吗

髓系细胞触发受体2(TREM2)主要表达于小胶质细胞表面。小胶质细胞是中枢神经系统中的常驻免疫细胞，正常情况下负责监测局部环境、清除死亡细胞和细胞碎片，并参与突触修剪和组织稳态维持。当神经组织受到损伤或出现异常蛋白聚集时，小胶质细胞会迅速改变自身状态，迁移到病变区域并启动吞噬和免疫反应。

脑和脊髓受损后，小胶质细胞、星形胶质细胞等启动免疫反应并释放炎症介质，这一过程的持续和失控就构成了神经炎症。TREM2受体能够识别中枢神经组织损伤后暴露、释放或发生异常修饰的脂质成分，以及死亡细胞和其他损伤相关分子，并通过DAP12、SYK等下游通路调节小胶质细胞的存活、代谢、迁移和吞噬功能。神经组织受损以后，小胶质细胞需要从维持正常组织稳态的状态转变为处理细胞碎片和异常蛋白的状态，TREM2正是这一转换过程中的重要调节节点。增强TREM2功能，可能改善小胶质细胞对神经损伤的应答，这也是VHB937开发的主要生物学依据。

VHB937的II期ASTRALS研究共纳入251名相对早期的ALS患者，双盲治疗40周。主要终点采用功能与生存联合评估(CAFS)，综合考察永久辅助通气前生存和ALSFRS-R变化;次要终点还包括ALSFRS-R、总生存、慢肺活量以及血清神经丝轻链(NfL)等。ASTRALS研究最终未达到主要和次要终点，诺华据此停止VHB937在ALS中的开发。具体效应量、P值及NfL等生物标志物结果尚未公布，完整数据预计于12月披露。

VHB937并不是ALS领域首次尝试通过干预神经炎症改变疾病进程。Sanofi与Denali开发的SAR443820靶向受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)，是一款能够进入中枢神经系统的小分子RIPK1抑制剂，希望通过抑制与炎症信号和细胞死亡相关的通路减缓神经损伤。305名患者参加的II期HIMALAYA研究中，治疗24周后ALSFRS-R平均下降6.73分，安慰剂组下降6.32分，组间没有显著差异。2024年2月，Sanofi根据HIMALAYA结果决定停止SAR443820在ALS中的开发。这个结果同样说明，即使药物能够进入中枢系统，并针对一个与炎症和神经细胞死亡密切相关的通路，也未必能够改变ALS的临床进程。

更早的NP001则从外周炎性单核细胞和巨噬细胞入手。136名患者参加的II期研究中，总体人群的ALSFRS-R下降并没有显著减缓，但炎症水平较高的部分患者在事后分析中出现了较积极的信号。这个结果至今仍具有启发性：统一的免疫干预很容易在总体人群中失去疗效信号，炎症程度和免疫状态不同的患者，可能需要完全不同的干预方案。

从补体、RIPK1到TREM2，靶点并不相同，但这些项目遇到的是相似的临床问题：ALS中可以找到大量神经炎症和免疫异常证据，药物也能够针对相应通路进行干预，但这种生物学相关性并不会自动转化为功能或生存获益。ALS中的神经炎症很可能不是一个可以单独切断疾病进程的上游驱动因素，而更多与持续的运动神经元损伤相互作用、彼此放大。对于这类机制，单纯证明炎症通路被激活远远不够，真正决定临床成败的可能是患者所处的疾病阶段、炎症表型，以及干预是否发生在不可逆神经元损失之前。

➤ 三、ALS失火，殃及整个CNS神经免疫赛道

ALS并不是神经炎症药物开发的唯一战场。阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化以及多种罕见神经退行性疾病，都在尝试通过调节小胶质细胞、补体和其他免疫通路改变疾病进程，TREM2更是其中最受关注的靶点之一。VHB937在ALS中的结果，也为其他CNS适应症的神经炎症疗法开发提供了新的临床参照。

最直接的影响在阿尔茨海默病(AD)。与ALS相比，TREM2在AD中拥有更强的人类遗传学依据，R47H等功能降低型变异与晚发型AD风险增加具有稳定关联，通过增强TREM2功能改善小胶质细胞对Aβ(β淀粉样蛋白)、脂质和细胞碎片的处理，一度被认为是Aβ和tau蛋白之外最有吸引力的神经免疫策略之一，但迄今尚无TREM2疗法在AD中证明明确的临床获益。

Alector与AbbVie开发的AL002是一款TREM2激动型人源化单抗。2024年11月，其II期INVOKE-2研究未能减缓早期AD患者的疾病进展，Alector随即停止长期延伸研究;2025年1月，AbbVie进一步终止整个TREM2合作项目。

Denali与Takeda开发的DNL919(TAK-920)利用Denali的抗体运输载体技术增强脑内暴露。I期研究显示，DNL919能够实现明确的TREM2靶点结合，并改变多项小胶质细胞相关生物标志物;但最高剂量出现了中度、可逆的血液学异常，提示其治疗窗可能有限。2023年8月，两家公司基于I期整体数据及当时快速变化的AD治疗格局，决定停止DNL919的临床开发，转而评估后续TREM2分子。

Vigil Neuroscience开发的iluzanebart是一款全人源TREM2激动抗体，用于治疗由CSF1R功能缺失导致的小胶质细胞病ALSP(伴轴索球样变和色素性胶质细胞的成人起病白质脑病)，希望通过激活TREM2弥补CSF1R(集落刺激因子1受体)信号不足、改善小胶质细胞功能。II期IGNITE研究最终未显示生物标志物或临床疗效获益，Vigil于2025年6月停止长期延伸研究。这款抗体授权自安进，赛诺菲同年收购Vigil时并未把它纳入交易，权益随后退回安进。

➤ 四、屡败屡战，CNS的神经炎症路线仍在延伸

VHB937、AL002等项目的失败并没有让产业界放弃神经炎症，新的开发重点正在从笼统的“抗炎”转向更具体的免疫节点。目前最受关注的方向包括BTK、NLRP3炎症小体、TREM2和补体系统。

其中BTK已经给出较强的临床验证。Sanofi开发的脑穿透BTK抑制剂tolebrutinib同时作用于B细胞和中枢髓系细胞，在III期HERCULES研究中降低了非复发活动继发进展型多发性硬化患者的持续残疾进展风险，并于2026年6月在欧盟获批，商品名Cenrifki。这个结果说明，在非复发型继发进展性多发性硬化中，直接干预中枢神经炎症可以带来明确临床获益，也为神经炎症作为疾病修饰治疗靶点提供了临床验证。需要说明的是，同一适应症的上市申请于2025年12月遭到FDA拒绝，药物性肝损伤风险是主要争议点。

NLRP3炎症小体是眼下升温最快的方向之一。Ventyx开发的脑穿透小分子VTX3232已在早期帕金森病研究中显示中枢暴露和明确药效学作用，礼来于2026年1月宣布以约12亿美元收购Ventyx;AC Immune的NLRP3抑制剂ACI-19764目前处于I期临床，潜在适应症覆盖AD、PD、ALS和额颞叶痴呆。TREM2方面，赛诺菲通过收购Vigil获得口服小分子激动剂VG-3927，诺华则仍在AD中继续测试VHB937。尽管多款抗体项目受挫，产业界仍在尝试通过不同模态和药理方式重新验证这一靶点。

补体方向也在继续推进。Annexon开发的C1q抗体ANX005希望阻断经典补体通路介导的异常突触清除和神经炎症。其亨廷顿病I期1b研究中，基线补体活性较高的亚组出现了临床指标稳定或改善的信号，公司正以此为基础筹备后续研究，并尝试在亨廷顿病等神经退行性疾病中寻找适合的患者亚群。

这些项目显示，神经炎症赛道并没有降温，但研发重心正在从广泛抑制炎症，转向脑穿透小分子、特定先天免疫节点以及更明确的中枢药效学验证。BTK已经在进展型MS中率先取得临床突破，NLRP3、TREM2和补体能否在AD、PD、ALS等神经退行性疾病中复制这种成功，将决定神经炎症能否真正成为下一类CNS疾病修饰治疗的来源。