10 月 8 日，同一条技术路线上发生了三件事：百时美施贵宝公布 Zenbexus(iberdomide)III 期 EXCALIBER-RRMM 的无进展生存期结果——中位随访 23 个月时，试验组中位 PFS 42 个月，对照组 20 个月，风险比 0.49(P<0.000001);罗氏与杭州迪拓生物签约，共同开发多靶点分子胶降解剂;小野药品以 8000 万美元首付款买下 Biohaven 三款 IgG 降解剂在日本、韩国、中国台湾地区及东盟国家的权益。

三件事指向同一个大词：靶向蛋白降解，分子胶是走得最快的一支。

Zenbexus 于 2026 年 8 月 13 日获 FDA 加速批准，是全球第一个获批的 CELMoD——cereblon E3 连接酶调节剂。而这个家族的起点，是 1957 年上市、1961 年因导致上万名新生儿畸形被全球撤市的沙利度胺。

至今，Zenbexus 处方信息仍带两项黑框警告：胚胎-胎儿毒性与动静脉血栓栓塞，只能通过 REMS 限制性程序获得。

42个月对20个月，对照的不是安慰剂

EXCALIBER-RRMM 是一项多中心、两阶段、随机、开放标签 III 期研究，在 31 个国家 211 家站点开展，累计随机 939 例既往接受过 1 至 2 线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

试验组方案是 Zenbexus 加皮下注射的达雷妥尤单抗和地塞米松(ZDd)，对照组是达雷妥尤单抗加硼替佐米和地塞米松(DVd)——仍在指南里的标准方案，不是安慰剂。

本次 PFS 确证分析人群为 800 例，两组各 400 例;另一主要终点 MRD 阴性完全缓解率在最先随机的 420 例中评估，41.1% 对 20.7%(比值比 2.75，中位随访 15.7 个月)。8 月加速批准正是基于此。

两组毒性几乎镜像：ZDd 组 3 至 4 级中性粒细胞减少 84.3%，DVd 组仅 11.3%;任何级别周围感觉神经病变则反过来，12.3% 对 42.6%。一组用血液学毒性换掉了神经毒性。

加速批准仍待确证，完整数据将在第 68 届 ASH 年会(新奥尔良)公布;抗 CD38 单抗或硼替佐米耐药者被排除入组，外推有限;处方信息带两项黑框警告。

一个被全球撤市的分子，怎么成了这条赛道的起点

1957 年 10 月，联邦德国格兰泰药厂推出沙利度胺，商品名"反应停"。1961 年，德国医生伦兹与澳大利亚医生麦克布里德先后报告海豹肢畸形与该药的关联，当年年底全球撤市。受害规模口径不一，常见表述为超过 1 万名，部分估计达 2 万名，约四成在出生前后死亡。美国因审评员凯尔西坚持补充数据而未批准，这催生了 1962 年《科夫沃-哈里斯修正案》。

转折在 1965 年：以色列医生谢斯金发现它能缓解麻风结节性红斑。1990 年代末(不同资料记为 1997 或 1998 年)，FDA 在严格风险管理下批准该适应症。新基公司随后在这个骨架上加一个氨基、去掉一个酰胺基，得到来那度胺——2005 年获批骨髓增生异常综合征，2006 年获批多发性骨髓瘤，销售额从 2013 年的 42.8 亿美元升至 2021 年的 128.21 亿美元。2019 年 BMS 以 740 亿美元收购新基。

真正改写这个家族的，是机制。2010 年，东京工业大学 Handa 团队(Ito 等)在《科学》发表研究，"钓"出沙利度胺的直接结合靶点是 cereblon(CRBN)——E3 泛素连接酶的底物识别亚基。它嵌进 CRBN 表面的疏水口袋，改变构象，使之识别并结合原本不属于其底物的蛋白，将其降解。这一机制后来被称为"分子胶"。来那度胺卖了十几年，人们才搞清它怎么起效的。

2018 年的研究解释了致畸：沙利度胺诱导 CRBN 降解的关键新底物是转录因子 SALL4，为胚胎四肢发育所必需。人与小鼠的 SALL4 只差一个氨基酸，正是这一差异让啮齿类天然免疫，也解释了当年动物实验为何没能预警。

同一套机制在骨髓瘤细胞里降解 Ikaros(IKZF1)和 Aiolos(IKZF3)：下游 IRF4 与 MYC 表达下降，细胞周期阻滞并凋亡;在 T 细胞中则解除对白介素-2 的抑制，激活免疫杀伤。

从"占位"到"清除"

抑制剂要占住蛋白的活性位点，前提是蛋白有一个能塞进去的口袋。业内常引用约 80% 的疾病相关蛋白没有这样的口袋，被称为"不可成药"，抑制剂无从下手。

分子胶不要求口袋。它把两个本不相干的蛋白拉到一起：一头是 E3 泛素连接酶，一头是致病蛋白，让细胞自带的泛素-蛋白酶体系统把它标记、粉碎、回收。抑制剂是占位，分子胶是清除——被降解的蛋白要重新合成才能恢复功能。

CELMoD 是这条路上最早成熟的一支。与沙利度胺、来那度胺、泊马度胺相比，它对 cereblon 结合更紧、降解 IKZF1/IKZF3 效率更高。Zenbexus 是第一款获批的 CELMoD，mezigdomide、golcadomide 仍在后期临床。

但分子胶也不等于靶向蛋白降解的全部。PROTAC 用连接子把两端拴在一起，分子量大;分子胶是单一小分子;小野买下的三款走第三条路——胞外蛋白降解，靠肝脏的天然清除机制移除致病抗体，压根不经过泛素-蛋白酶体。三条路共享"降解"这个动词，机制并不相同。

大药企为什么现在才集中掏钱

这份名单近三年迅速变长：

罗氏与 Monte Rosa 在 2023 年 10 月签约，首付 5000 万美元、里程碑超 20 亿美元;诺华 2024 年 10 月以 1.5 亿美元首付、最高 21 亿美元里程碑拿下其 VAV1 分子胶 MRT-6160，2025 年 9 月追加一笔，首付 1.2 亿、总额最高 57 亿。

基因泰克与 Orionis 2023 年 9 月签约，首付 4700 万美元、总额超 20 亿，2025 年 5 月扩围再付 1.05 亿;诺华 2026 年 6 月与 Orionis 签下首付 4000 万、里程碑最高 14 亿。

此外还有默沙东-Proxygen 25.5 亿、诺和诺德-Neomorph 14.6 亿、礼来-Magnet 约 12 亿、辉瑞 2024 年 10 月与 Triana 的 4900 万首付加超 15 亿里程碑、吉利德-Kymera 7.5 亿。

动机有两条：技术上，分子胶能触及抑制剂够不到的靶点;商业上，诺华等公司面临主力产品专利到期，需要用新机制填补缺口。

中国的位置：这次卖的是"筛靶点的能力"

罗氏与迪拓这笔交易，性质与过去几年多数中国创新药出海案例不同。迪拓成立于 2023 年，位于杭州。

据双方公布，迪拓负责早期发现，项目推进至约定阶段后由罗氏接手临床前与临床开发，持有全球独家商业化权利并可扩大靶点范围。迪拓获得首付款、里程碑付款及基于销售净额的分级特许权使用费。

交易金额未披露。 BioBriefs 引消息人士称，含里程碑可能接近 10 亿美元——单一信源，未经确认。

迪拓卖的不是分子，是一套高通量降解剂筛选系统，已建立针对 100 多个靶点的筛选细胞系，并构建面向多种 E3 连接酶的聚焦化合物库。罗氏集团全球企业业务发展负责人 Boris L. Zaïtra 称，分子胶是针对此前"不可成药"致病靶点极具潜力的突破性疗法。

这是从"买后期资产"退回到"买早期发现能力"：对买方代价更低、风险更靠前;对卖方，意味着中国公司在交易中的位置往前挪了一步——从提供现成的分子，到提供生产分子的系统。

这条路上还有其他人：达歌生物(英文名 Degron Therapeutics)基于 GlueXplorer 平台的 DEG6498(靶向 RNA 结合蛋白 HuR)2025 年 1 月获 FDA 临床许可、同年 11 月在中国完成首例给药，相关研究 2026 年发表于《自然》;该公司已与武田、默沙东达成合作。标新生物 GT929 于 2023 年 10 月获 FDA 临床许可;诺诚健华的 ICP-538 是中国首款进入临床的 VAV1 靶向药，而 VAV1 正是诺华花 1.5 亿美元首付买下的靶点;海创药业 HP570 同样瞄准 VAV1。这些多数仍在早期，与 Zenbexus 的 III 期数据不在同一层级。

结语：60 年没走出的那个房间

1961 年，沙利度胺因为致畸被从 46 个国家撤下。2026 年，它的后代获批上市，第一个黑框警告仍是胚胎-胎儿毒性，仍需通过 REMS 程序才能开出。

致畸风险没被消除，只是被关进了一套风险管理程序。真正改变的是人类对同一个分子做了什么：从"让它别作乱"，到"让它去清除某个蛋白"。

分子胶做的事情其实朴素——不给蛋白上锁，而是把它扔进粉碎机。这条路从 1965 年麻风病那个意外发现算起走了 61 年，才拿到第一个 III 期 PFS 数据。

对国内做平台授权的公司，信号是：能被买走的不只是跑出来的分子，还可以是能稳定产出分子的那套系统。后者定价逻辑不同——金额更小、兑现更晚、更依赖平台可复现性。

这条赛道的终点还远：加速批准仍需确证，ASH 完整数据未公布，迪拓的交易金额至今是个问号。唯一确定的是：一个差点被永远钉在耻辱柱上的分子，正在给自己写一个相当长的结局。