上周，Shattuck公司进行了管线的调整，终止开发其最领先管线SL-172154（SIRPa-Fc-CD40L融合蛋白），并裁员了40%，集中资源开发另一条管线SL-325—一种DR3抗体。

原因是在治疗TP53突变的急性髓性白血病（TP53m AML）和高危骨髓增生异常综合症（TP53m HR-MDS）患者的Ⅰb期临床试验中，SL-172154仅对患者中位OS显示出轻微的改善。

试验结果显示，HR-MDS患者的中位OS为15.6个月，其中Tp53突变HR-MDS患者为10.6个月，而阿扎胞苷单药组约为9-12个月，公司预计这个数据还会继续下降，不会超过13.1个月。

TP53m AML患者的中位OS为10.5个月，阿扎胞苷单药组为5-8个月，公司同样预计这个数据还会继续下降，不会超过11.7个月。

受此影响，公司股价大跌下跌45%，第二天继续下跌34%。

六价CD40L

SL-172154 (SIRPα-Fc-CD40L)是Shattuck研发一种六聚体双功能融合蛋白，由SIRPα结构域通过惰性Fc连接体连接到CD40L结构域组成，旨在通过同时抑制CD47/SIRPα检查点和激活CD40共刺激受体增强肿瘤患者的抗肿瘤免疫反应。2024年6月，SL-172154获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗AML。

SL-172154进行多项Ⅰ期临床试验，包括对铂类耐药性卵巢癌、AML及MDS。

去年底，Shattuck报告了SL-172154非常积极的Ⅰb期临床试验的初始顶线剂量扩展数据，公司股价还因此大涨140%。其中一线HR-MDS患者(主要是TP53突变)的客观缓解率(ORR)为79%，初始完全缓解(CR)/骨髓完全缓解(mCR)率为64%。

不过，这个疗效数据掉的很快，根据今年6月公布在EHA大会上的Ⅰb期扩展中期数据显示，HR-MDS患者的ORR降至67%了。

转战自免赛道

作为一种共刺激分子，CD40的成药之路一直困难重重，CD40激动剂存在的剂量限制性副反应导致其新药研发在过去二十年中进展甚微，罗氏、艾伯维、诺华在内的大药企都曾栽过跟头，罗氏的CD40单抗selicrelumab因为副作用太大已被剔除管线。

因为针对肿瘤CD40激动剂开发无果，多家大药企也把希望投身于自身免疫病领域。因为CD40-CD40L信号通路的被过渡激活也会使得B细胞过度活化，打破免疫耐受，从而易发自身免疫性疾病。

目前，CD40/CD40L阻断剂在临床上已经探索了系统性红斑狼疮、移植、类风湿新关节炎、克罗恩病、银屑病等多种自身免疫病。

同时，几家布局药企也确实取得了不少积极进展。

2023年1月19日，Horizon Therapeutics的CD40L拮抗剂dazodalibep治疗干燥综合征的Ⅱ期临床达到主要终点。

2023年5月31日，赛诺菲的CD40L单抗frexalimab临床II期研究达到了主要终点，显著降低了复发性多发性硬化症(MS)患者的疾病活动。

2024年9月，优时比的CD40L Dapirolizumab pegol中度至重度系统性红斑狼疮（SLE）Ⅲ期临床达到主要终点。

参考出处：https://ir.shattucklabs.com/investors/news-events/press-releases/news-details/2024/Shattuck-Labs-Provides-Company-Update-and-Announces-SL-325-a-First-In-Class-Death-Receptor-3-DR3-Antagonist-Targeting-the-TL1ADR3-Signaling-Pathway/default.aspx