2026年9月8日，诺华宣布全球III期HARBOR研究顶线结果，其通过收购Avidity Biosciences获得的核心资产Del-desiran(Delpacibart Etedesiran，研发代号AOC1001)用于治疗1型强直性肌营养不良症(DM1)，未能达到预设主要终点。这项被行业寄予厚望的抗体寡核苷酸偶联物(AOC)候选药物，在54周治疗周期内，相较于安慰剂未能在视频手部张开时间(vHOT，评估手部肌强直的核心指标)上取得统计学显著改善。尽管次要终点与探索性分析中观察到部分临床活性信号，安全性特征与既往研究基本保持一致，但该III期阴性结果，不仅为诺华耗资120亿美元收购Avidity的重磅交易蒙上阴影，也对整个AOC新兴技术平台的商业化前景带来重要行业启示。诺华表示，团队将深度挖掘完整数据集，并与全球监管机构开展沟通，审慎评估Del-desiran后续开发路径。

Del-desiran：

AOC技术平台下靶向DMPK的根源性治疗候选药

Del-desiran 是一种在研 AOC 疗法，由靶向转铁蛋白受体1(TfR1)的肌肉靶向单克隆抗体，与靶向DMPK基因的小干扰 RNA(siRNA)偶联而成，旨在诱导致病性DMPK信使RNA降解，从源头清除毒性转录本，使被“扣押”的MBNL 剪接因子恢复功能，进而逆转下游剪接异常。该药已获美国 FDA 孤儿药、快速通道及突破性疗法认定，并在欧盟获得孤儿药资格。

Del-desiran 最初由Avidity Biosciences开发。2025年10月，诺华宣布以约120亿美元收购Avidity，交易于2026年2月完成交割。Del-desiran是这笔交易中商业价值最高的资产——诺华方面曾表示其峰值销售潜力可达50亿至60亿美元。此前公布的I/II期MARINA研究最终结果于2026年2 月发表于《新英格兰医学杂志》：Del-desiran 可使DMPK mRNA平均降低约40%，并在vHOT、肌力、日常生活能力等方面带来改善;其长期开放标签延伸研究更提示，患者疾病进展相较自然病史出现“逆转”，这正是HARBOR终点设计获得监管认可的基础。也正因如此，此次III期失利被市场视为对AOC平台临床转化能力的一次重要检验。

HARBOR研究：

vHOT主要终点未达，次要及探索性分析可见活性信号

HARBOR(NCT06411288)是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，共纳入约159例DM1成人及青少年患者，按1:1随机接受Del-desiran或安慰剂，每8周静脉给药一次(共7剂)，于第54周进行主要分析，在全球约40个中心开展。主要终点为视频手部张开时间(vHOT)——一种基于机器学习、用于量化手部肌强直(肌肉松弛延迟)的新型功能指标;关键次要终点包括手握力、定量肌力测试(QMT)总分、日常生活活动量表DM1-Activ，以及10米步行/跑步测试。

结果显示，与安慰剂相比，Del-desiran未能在vHOT这一主要终点上取得具有统计学显著意义的改善。诺华表示，在次要终点与探索性分析中观察到临床活性证据，安全性与此前数据基本一致;公司正对完整数据集进行分析，并将与监管机构沟通，以确定Del-desiran项目最合适的开发路径。诺华开发部总裁兼首席医学官Shreeram Aradhye表示：“尽管数十年研究过去，DM1患者仍无获批的治疗选择。复杂疾病的药物开发充满挑战，挫折是科学进步的一部分。我们仍将致力于为DM1等严重神经肌肉疾病患者寻找创新疗法。”

值得关注的是，vHOT是首次被用作III期主要终点的新工具。业界分析认为，此次失利既可能意味着药物疗效本身不足，也可能与vHOT能否充分捕捉疾病功能损害有关。诺华原计划于2026年下半年在美国、欧盟、日本递交上市申请，这一时间表如今面临不确定性。

DM1：

最常见成人型肌营养不良，尚无获批的疾病修正疗法

DM1是一种常染色体显性遗传、进行性、多系统受累的神经肌肉疾病，由DMPK 基因3’非翻译区CTG三核苷酸重复序列异常扩增(超过50次)所致。突变转录本形成的毒性CUG重复RNA在细胞核内形成核内灶，与Muscleblind-like(MBNL)蛋白家族结合并使其功能耗竭，引发数百个基因的选择性剪接异常(即“剪接病”)，累及骨骼肌、心肌、平滑肌及中枢神经系统等多个系统。

患者可出现肌强直、肌无力与萎缩、手部功能受损，以及心脏传导异常、白内障、胰岛素抵抗、日间嗜睡、认知与呼吸功能障碍等表现。本病存在“遗传早现”现象——重复序列在世代传递中趋于延长，导致发病一代比一代早、病情一代比一代重，先天性DM1患儿预后尤差。DM1是最常见的成人型肌营养不良，全球患者估计约50万(患病率约1/3000至1/8000)，仅美国与欧洲就有约8万患者。时至今日，该病仍无任何获批的疾病修正疗法，管理手段仅限于对症支持，未被满足的临床需求巨大。

竞争格局：

DM1“首药”悬念再起，后来者迎来窗口

Del-desiran一度被视为DM1领域最有希望率先上市的在研药物，此番失利令“首款DM1新药”的归属重新变得开放。目前进度与Del-desiran 最接近的是Dyne Therapeutics的Z-basivarsen(DYNE-101)。该药基于FORCE平台，通过靶向TfR1 的抗体片段将反义寡核苷酸递送至肌肉组织，同样以降解DMPK转录本为作用机制，已获FDA突破性疗法认定及美国、欧盟、日本的孤儿药资格。其 ACHIEVE研究注册扩展队列已于2026年6月完成入组，顶线数据预计2027年一季度读出，若结果积极将支持加速批准申请;全球确证性III期 HARMONIA 研究亦于2026年3月启动，以功能性指标为主要终点。

AOC(抗体寡核苷酸偶联物)是继ADC之后下一代生物偶联药物赛道，核心价值在于利用抗体实现寡核苷酸的组织靶向递送，突破RNA药物的递送壁垒，尤其在遗传性肌肉疾病领域具备巨大想象空间。Avidity Biosciences是全球AOC 领域开拓者，诺华收购Avidity获得3个临床阶段AOC资产，形成差异化管线矩阵：

Del-desiran：DM1适应症，本次HARBOR III期未达主要终点;

Del-zota：杜氏肌营养不良DMD(外显子 44 跳跃)，是Avidity另一款核心后期AOC资产，利用AOC递送PMO(吗啉代寡核苷酸)实现外显子跳跃，该项目BLA已提交 FDA;

Del-brax：面肩肱型肌营养不良症(FSHD)适应症，I/II期FORTITUDE研究生物标志物队列已成功达到主要生物标志物终点，目前III期注册试验正在招募，该药已获得FDA快速通道资格、FDA及欧盟孤儿药资格，是诺华AOC平台另一重点推进项目;

对诺华而言，HARBOR结果不影响Del-zota、Del-brax的既定节奏，但Del-desiran 能否改以其他终点或特定亚组重整旗鼓、vHOT是否仍可用于注册申报，将是其与FDA沟通的核心议题，也是2026—2027年神经肌肉罕见病领域最受关注的看点之一。

启示：

罕见遗传病新药开发，生物学机制不等于临床获益

Del-desiran HARBOR研究折戟，是罕见病创新药研发极具代表性的案例。在分子机制、生物标志物、II期小样本研究中看到乐观信号，并不代表能够在大样本、长期、安慰剂对照III期试验中成功兑现临床获益。DM1作为多器官受累、个体差异极大的进行性疾病，症状混杂肌强直、肌无力、疲劳、心脏和中枢症状，单一终点vHOT仅捕捉肌强直这一个维度，未必能够完整反映患者整体获益;同时安慰剂效应、疾病自然波动、患者基线异质性，都可能放大II期到III期之间结果差异。

对诺华而言，120亿美元收购Avidity，本质是押注AOC肌肉靶向递送平台，而不是仅仅押注Del-desiran一个产品。即便Del-desiran项目最终无法上市，AOC平台本身、管线内Del-zota以及早期资产、专利体系依然具备价值。但本次失败无疑提醒药企，重金收购前沿生物技术平台，依然需要承担临床转化风险。

对于DM1患者群体，本次结果令人遗憾。全球仍没有任何疾病修饰疗法获批，患者依旧只能依靠对症治疗。诺华承诺将继续挖掘HARBOR全部数据，并持续投入神经肌肉疾病创新疗法研发。AOC及其他RNA疗法赛道的探索仍将继续，行业期待后续完整数据披露，厘清本次III期阴性结果背后的原因，为下一代 DM1靶向药物开发提供宝贵经验。