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引言

血脂异常是我国成人最常见的慢性病之一，2023年一项Meta分析(纳入41项研究、131万中国成人)显示我国成人血脂异常合并患病率达42.1%，但知晓率、治疗率、控制率分别仅18.2%、11.6%、5.4%，患者群体庞大却极少被有效管理。2026年JAMA重磅发布，GBD 2023研究表明过去30年全球高LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)导致的绝对疾病负担上调38.5%，且2023年全球LDL-C相关DALY，中国和印度合计占34%，我国疾病负担尤为突出。

混合型高脂血症是一种特殊类型的血脂异常，指血清中的总胆固醇(TC)或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与甘油三酯(TG)同时超过正常值上限，是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的主要危险因素。ASCVD是全球死亡的首要原因，带来沉重的发病与医疗负担。关键在于，即便把LDL-C压到达标水平，这类患者仍有相当比例发生心梗、中风——富含TG的残余脂蛋白带来的残余心血管风险，是现有降脂治疗尚未解决的部分。

当前治疗以LDL-C为首要靶点。他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂能把LDL-C降下来，但对TG作用有限;贝特类与处方级ω-3脂肪酸能降TG，对LDL-C影响又较小。两类指标同时升高的人，往往要同时吃几种药、打不同的针。因此，ARO-DIMER-PA最大的优点，是用一个分子同时管住LDL-C和TG两条通路，把多次联合用药压缩为一针覆盖。

图1. 当前降脂疗法关键策略、靶点与机制示意图

数据来源：Ballantyne, C. M., et al, The evolving landscape of targets for lipid lowering: from molecular mechanisms to translational implications, European Heart Journal, 2025, 46(44):4737–4750

02

机制与意义：ARO-DIMER-PA沉默两个基因

ARO-DIMER-PA基于Arrowhead的TRiM™平台，由分别靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)与载脂蛋白C3(APOC3)mRNA的两条siRNA经化学连接体共价结合，形成单一分子实体，经GalNAc类似配体递送至肝细胞，同时沉默两个基因。PCSK9促进肝细胞表面LDL受体降解，抑制它可让更多LDL受体回到细胞表面、加速LDL-C清除;APOC3抑制脂蛋白脂肪酶活性、阻碍富含TG脂蛋白清除，抑制它可降低TG及其残粒。两条通路此前已分别被英克司兰(靶向PCSK9)和plozasiran(靶向APOC3)在临床上验证。

图2. ARO-DIMER-PA作用机制示意图

数据来源：Arrowhead Pharmaceuticals官网

注：图片由AI生成

ARODIMER-PA-1001(NCT07223658)为随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的I/IIa期研究，计划入组最多78例成人混合型高脂血症患者，分单次给药(Part 1)与多次给药(Part 2);2026年1月完成首例给药，单次剂量递增已推进至400 mg。2026年9月15日公布的中期数据显示，单次给药呈现剂量依赖性平均最大降幅：血清PCSK9降低72%、APOC3降低88%，带动LDL-C降低54%、TG降低73%、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)降低61%、载脂蛋白B(ApoB)降低50%。最常见不良事件为注射部位反应和头痛，未报告药物相关严重不良事件。

ARO-DIMER-PA旨在实现一个分子覆盖两条通路：过去降LDL-C与降TG需分别用药，该药以单一分子同时抑制两条通路，减少联合用药负担。但需明确的是：目前公布的是平均最大降幅，非固定时间点结果;该药仍处I/IIa期，多次给药安全性与长期心血管结局有待验证。

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国内外管线：单靶点成熟，双靶点起步

从海外管线格局来看，PCSK9通路有单抗、siRNA、口服抑制剂多种技术类型，APOC3有ASO与siRNA两类药物，ANGPTL3与Lp(a)均有在研siRNA，且Arrowhead在同时推进plozasiran、zodasiran与双靶点ARO-DIMER-PA，具备平台化优势。反观国内管线格局，信达托莱西单抗、恒瑞瑞卡西单抗为PCSK9单抗，Lp(a)、ANGPTL3、APOC3靶点亦有在研管线;双靶点siRNA方面，国内已有血管紧张素元(AGT)+ PCSK9(必贝特BEBT-701)、PCSK9+Lp(a)组合进入临床(如先衍生物LDR1259、大睿生物RN5681)，但目前尚无PCSK9+APOC3双靶点siRNA临床候选。

表一. 国内外高血脂症治疗药物管线对比

数据来源：企业官网、公开信息整理等

04

前景与展望：长效化、口服化与双靶点协同

当前全球高脂血症治疗药物研发管线呈现长效化、口服化与多靶点协同趋势。长效化方面，诺华英克司兰已实现半年一针，ARO-DIMER-PA利用GalNAc递送延长给药间隔，大睿生物RN5681有望实现每6-12个月给药一次，提高患者长期用药的依从性与便利性。另外，制剂逐渐向口服化演进，默沙东、恒瑞医药均有在研口服制剂进入临床。此外，双靶点协同通过“一个分子抑制两条通路”以减少患者联合用药的负担。

从竞争格局看，中国药企在顺应研发趋势的同时应布局差异化竞争。一是顺应长效化与口服化，长效化依托GalNAc-siRNA递送平台延长给药间隔，口服化推进口服小分子研发;二是差异化选择靶点组合，避开ARO-DIMER-PA已领先的PCSK9+APOC3，转向PCSK9+Lp(a)等针对Lp(a)残余风险的组合，以满足我国Lp(a)升高人群庞大的未满足需求;三是提升递送平台与多价结构设计能力，从单靶点向多靶点组合拓展。但无论哪种路径，降脂治疗的终局评价都是心血管结局而非单项血脂降幅，双靶点能否真正减少残余风险，仍待III期结局研究回答。

05

结语

ARO-DIMER-PA用中期数据证明了“一个分子同时降LDL-C和TG”这条路走得通，直击混合型高脂血症单靶药物“各管一头”的痛点，标志着降脂药物研发正式迈入双靶点时代。归根到底，从血脂达标走向心血管获益，双靶点RNAi才刚完成概念验证的第一步，真正的竞争其实刚刚开始——中国创新药企能否在递送平台与靶点设计上形成自主能力，将决定其是否能在下一轮全球医药市场格局争夺赛中突围。这更关乎中国创新药行业的长远发展。