2024年8月20日，礼来公布了替尔泊肽（tirzepatide）长达3年（176 周治疗期）的SURMOUNT-1研究积极结果，该研究用于评估每周一次使用 tirzepatide（Zepbound 和 Mounjaro）对患有糖尿病前期伴有肥胖或超重的成年患者，进行长期体重管理和延缓糖尿病进展的有效性和安全性。

上述研究为使用替尔泊肽降低糖尿病前期伴肥胖或超重成人进展为 2 型糖尿病的风险和长期维持减肥效果提供了证据。详细结果将提交给同行评审期刊，并于2024 年肥胖周上发表。

关于SURMOUNT-1研究

SURMOUNT-1是一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照试验，比较了 tirzepatide 5 mg、10 mg 和 15 mg 与安慰剂，在低热量饮食和增加运动的基础上，辅助治疗非 2 型糖尿病成人的疗效和安全性，这些成人患有肥胖或超重，且伴有以下至少一种合并症：高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 或心血管疾病。研究共有1032 名参与完成最初的 72 周治疗之后，继续参加额外 104 周的治疗，以评估使用 tirzepatide 治疗三年后对体重的影响。

关键的次要终点显示，在糖尿病前期伴肥胖或超重的成年人中，替尔泊肽显著降低从基线到第176周进展为2型糖尿病的风险 (p<0.0001)；与安慰剂相比，每周注射 tirzepatide 可将患有糖尿病前期伴肥胖或超重的成年人发展为 2 型糖尿病的风险显著降低 94%。

另一个关键次要终点中，与安慰剂相比，采用tirzepatide（10 mg和 15 mg）使患有糖尿病前期伴肥胖或超重的成年人，从基线到第 176 周体重显著减轻（p<0.001）；具体来看，服用 tirzepatide 的成年人在第 176 周时平均体重减轻了 15.4% (5 mg)、19.9% (10 mg) 和 22.9% (15 mg)，服用安慰剂的成年人在第 176 周时平均体重减轻了 12.3% (5 mg )、18.7% (10 mg) 和 19.7% (15 mg)。

在 17 周的停药随访期间，那些停止服用 tirzepatide 的人开始恢复体重，且进展为 2 型糖尿病的概率有所增加；与安慰剂相比，使用tirzepatide进展为 2 型糖尿病的风险降低了 88% (p<0.0001)。

Tirzepatide 的总体安全性和耐受性与之前公布的 SURMOUNT-1 72 周的主要结果一致。最常报告的不良事件通常与胃肠道有关，严重程度一般为轻度至中度。接受 tirzepatide 治疗的患者最常见的胃肠道相关不良事件是腹泻、恶心、便秘和呕吐。

关于替尔泊肽

替尔泊肽是一种GIP（葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽）受体和 GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂；GIP 和 GLP-1 受体都存在于人类大脑中对食欲调节很重要的区域，每周一次tirzepatide被证明可以减少食物摄入量并调节脂肪利用率。

2022 年 5 月，tirzepatide 被美国 FDA 批准用于治疗 2 型糖尿病成人患者，商品名为Mounjaro；2023 年 11 月，tirzepatide被批准用于治疗肥胖成人（BMI≥ 30 kg/m2）或超重成人（BMI ≥ 27 kg/m2）且同时患有体重相关合并症，商品名为Zepbound。

2024年5月，替尔泊肽获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于改善成年人2型糖尿病患者的血糖；2024年7月，该药物长期体重管理适应症再次获NMPA批准，用于在低热量饮食和增加运动基础上，改善成人肥胖或伴有至少一种体重相关合并症的超重患者长期体重管理，商品名为穆峰达。

除此以外，tirzepatide 在慢性肾病 (CKD) 和肥胖发病率/死亡率(MMO) 中的研究也在进行中；礼来在早些时候向FDA和其他全球监管机构提交了 tirzepatide 在中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 和肥胖症中的数据；另外，公司还计划在今年晚些时候向FDA 和其他全球监管机构提交 tirzepatide 在射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 和肥胖症中的数据。

关于靶向GIP/GLP-1受体激动剂

与单一GLP-1RA相比，多靶点药物的开发将提供更大的治疗潜力。新的开发方向致力于将GLP-1RA与涉及能量和营养方面的其他治疗路径相结合，如与葡萄糖依赖的GIP、调节能量代谢的胰高血糖素（GCG）等相结合发挥协同作用。

GIP是一种肠促胰岛素，由小肠上部的K细胞分泌，正常生理条件下，餐后GIP水平大约是GLP-1的四倍。与GLP-1不同的是，GIP具有糖依赖的促胰高血糖素性和促胰岛素性，即低血糖条件下刺激胰高血糖素分泌，高血糖条件下刺激胰岛素分泌。

据不完全统计，目前在研的涉及GLP-1/GIP受体的治疗药物超60余种，仅替尔泊肽一款药物获批，除双靶点外还包括三靶点以及多靶点药物。在国内布局来看，恒瑞医药、翰森制药、博瑞医药、众生睿创、民为生物、鸿运生物/中国生物制药等产品进展较快。

关于礼来在代谢领域的布局

月初，礼来发布2024H1业绩，总营收200.71亿美元，同比增长31%；其中Q2营收113.03亿美元，同比增长36%。上半年净利润52.10亿美元，同比增长74%。公司收入驱动主要得益于 Mounjaro、Zepbound 、Verzenio、Taltz 和 Jardiance 销量的增长。基于上半年的表现，礼来将全年收入预期上调至454~466美元。

在糖尿病和减重领域，上半年总收入130.08亿美元，同比增长42%。降糖用替尔泊肽Mounjaro收入48.97亿美元，减重用替尔泊肽Zepbound收入17.61亿美元，累计收入66.58亿美元。Jardiance（恩格列净）收入14.56亿美元，同比增长17%。

据不完全统计，目前公司在代谢领域布局药物近百种，已获批药物适应症主要集中在降糖、减重、降压、骨质疏松等领域。

目前，GLP-1药物司美格鲁肽和替尔泊肽是全球范围内最炙手可热的产品。去年司美格鲁肽合计销售额高达212亿美元，紧随2023药王可瑞达K药其后。礼来的替尔泊肽也在加速追赶，实力不容小觑。为此，礼来开展了一系列的联用试验，助力替尔泊肽加速抢占市场，包括与胰淀素受体（AMYR）激动剂eloralintide（LY3841136）联用治疗肥胖。胰淀素通过结合位于脑干的受体（AMYR）激活大脑中的各种自我平衡中枢和奖赏中枢，从而抑制食欲，减少食物摄入量，从而达到减重的目的；同作为饱腹感激素，GLP-1/GIP和胰淀素受体类似物所达成的体重减轻是通过重叠但不完全相同的神经通路介导的，因此联合疗法可能在控制血糖和减轻体重方面产生协同效应。此外，胰淀素能够对骨稳态和身体成分发挥作用，起到维持体肌肉的作用。

此外，2022年11月，礼来启动了LY3457263与替尔泊肽联用治疗超重或者肥胖患者的临床1期研究；LY3457263（nisotirostide）是礼来开发的一款神经肽Y药物，与 GLP-1 相似，它在进食后浓度升高，可以减少食物摄入量，从而潜在地用于对抗肥胖。

作为提高药品市场占有率的手段，根据彭博社独家报道，公司还在拓展替尔泊肽用于自免疾病的治疗；礼来首席科学官丹尼尔·斯科夫隆斯基表示，今年秋天，公司将开始招募临床试验人员，测试Zepbound 与牛皮癣药物 Taltz 的联用效果，看看这种组合是否能提高疗效。

除了如此，礼来还开发口服小分子GLP-1受体激动剂orforglipron，II期临床试验显示orforglipron在体重减轻方面展现出显著效果，且其安全性与其他GLP-1类药物相当；此外，靶向GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂LY3437943（retatrutide）已进入III期临床。

未来，在代谢领域，礼来有望在GLP-1相关药物的推动下更上一层楼！

原文链接：https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/tirzepatide-reduced-risk-developing-type-2-diabetes-94-adults