药王之后，追随者众：VEGF、CTLA-4、TIGIT成热门靶点

K药代表的PD-1抑制剂成为肿瘤免疫治疗风向标，2024年K药全球销售额达295亿美元。然而至2028年，K药核心专利将要过期，取代K药，成为下一代IO肿瘤管线最强目标。Roche吃尽了TIGIT的苦，BMS挣扎于CTLA-4、LAG-3之间，MSD承受LEAP肺癌系列研究败北。

成功常从失败中孕育和成长，双抗/多抗管线走向台前。康方最重磅管线采取add on 抗血管策略，AK-112带火PD(L)-1/VEGF-A双抗赛道。AZ通过布局三款IO双抗PD-1/TIGIT、PD-1/CTLA-4、PD-1/TIM3，分别聚焦PD-L1高表达、低表达人群。

CS2009平衡疗效和安全，交联作用疗效再上台阶

成年人不做选择题，基石药业PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009以PD-1作为基石，兼具VEGF抗血管及anti-CTLA-4作用，抗血管通过“正常化”肿瘤血管，促进效应T细胞浸润，提升IO疗效，anti-CTLA-4可以激活更多的初始T细胞成为效应T细胞。不同靶点作用于免疫循环图不同阶段，旨在单药进去，三重疗效。或成K药后重磅管线。

2024年11月SITC大会，公司披露CS2009临床前数据，结果显示，CS2009优先作用PD-1和CTLA-4双阳性肿瘤浸润T细胞，抗VEGF作用与贝伐珠单抗类似;其PD-1臂与CTLA-4臂之间，以及PD-1/CTLA-4臂与VEGF臂之间的高效协同可提升其在肿瘤微环境中的活性，并降低系统性毒性。基石药业卷三抗：下一个AK112或更优解?

2025年5月AACR大会，CS2009披露更多临床前数据：1)与饱和VEGF二聚体共孵育可触发VEGFA与CS2009间交联，交联可增强CS2009对PD-1/CTLA-4双阳性细胞亲和力，表现为CPI活性增加近150倍(PD-L1 reporter+PD-L1实验中活性增加超300倍)。换言之，缺氧的肿瘤微环境中VEGF水平更高，可增强CS2009活性，发挥更强抗肿瘤作用。2)MLR实验表明：VEGF-A的交联增强T细胞活性，表现为增加IL-2及IFNg的分泌。3)剂量依赖性激活CD4阳性、CD8阳性T细胞。4)令人鼓舞的PK/毒理学特性，HNSTD/NOAEL确定为100 mg/kg，说明在100mg/kg剂量下，未观察到有害作用及最高非严重毒性，提示药物整体安全窗口较高。

CS2009 PK数据显示出良好剂量依赖性，横向对比相同分子量的AK-104，CS2009清除率更低，血浆分布更高，半衰期更长，提示拥有更充分时间作用于肿瘤组织，未来或可延长给药间隔，带来更优顺应性。

CS2009挑战K药最大市场，并积极拓展其它K药不敏感瘤肿

2025年2月，CS2009澳洲FIH第一例患者启动治疗，同月提交国内IND，截止目前第三个剂量组(10mg/kg)等待入组中，未观察到输注反应，PK数据良好。FIH研究包括3+3剂量递增(phase 1a)及病人扩增、剂量拓展(phase 1b)两个阶段，拟开发用于PD-L1 阳性(TPS≥1%)1L 野生型NSCLC、经治2L野生型NSCLC、≤4L HCC、PROC、TNBC。

野生型肺癌是K药最大市场，全球销售额超150亿美元。CS2009最重要的适应症便是挑战K药该市场，尤其是联合化疗用于晚期一线野生型NSCLC人群数据，值得期待。

AK-112已经成功验证单药、联合化疗可在PFS上显著超越“K药+”，理论上讲，具有更多机制的CS2009可复制其成功。考虑到增加anti-CTLA-4作用，CS2009可能对野生型PD-L1阴性NSCLC市场更具优势，过去Checkmate-9LA/227结果显示抗CTLA-4单抗对阴性人群良好疗效，现在AZ 将其PD-1/CTLA-4双抗管线重点布局在此人群。

野生型肺癌过后，VEGF和CTLA-4获益最明确的瘤肿即为肝癌。Roche的“A+T”奠定“IO+抗血管”晚期肝癌治疗基石地位;AZ喜马拉雅的雷管组合，BMS的Checkmate-9DW奠定抗CTLA-4对于初始T细胞激活作用。CS2009机制兼具抗PD-1、抗-VEGFA、抗CTLA-4作用，或可发挥一带三作用。

对于未来，笔者认为仍需等待CS2009释放更多临床数据，完成验证。另外，本次AACR大会，基石还释放了四款创新分子临床前数据：CS2001(EGFR/HER3双抗)、CS5007(EGFR/HER3双抗ADC)、CS5005(SST2 ADC)、CS5006(ITGB4 ADC)，围绕多种实体瘤建立起强大ADC管线布局，临床可期。