每一天，全球众多1型糖尿病患者都在进行着一场精密的“计算”：指尖采血，测量血糖，注射胰岛素，计算碳水……这不仅是他们维系生命的仪式，更是一场与自身免疫系统无休止的谈判。自1921年胰岛素被发现以来，这根生命的绳索将无数人从死亡的边缘拉回，但它并非治愈的方舟。一个世纪过去了，人们依然在问：这场与自己身体的漫长战役，终点究竟在何方?

然而，今天我们正站在一个历史性的拐点。生物技术的浪潮正以前所未有的力量，拍打着医学的边界。基因编辑、细胞疗法、免疫调控……这些曾经只存在于科幻小说中的技术，如今已在我们眼前汇聚成一道清晰的曙光。人们不再仅仅满足于“管理”疾病，而是开始郑重地谈论“根治”的愿景。在这样的时代大背景下，MNC的战略部署对于1型糖尿病彻底被攻克的目标至关重要，而在MNC之中，截然相反的道路却在悄然铺开。

诺和诺德最近宣布了终止其细胞疗法部门，撤出“治愈”1型糖尿病的干细胞项目;而赛诺菲几乎同时与美国EVOQ Therapeutics签署总额最高达5亿美元的合作协议，押注于通过免疫耐受重建恢复机体平衡的新路径。

两家胰岛素国际巨头，在一退一进之间，展现了科学与现实的分叉口。一个百年前被胰岛素改写命运的疾病，是否仍有摆脱依赖、走向治愈的可能?

01

百年胰岛素的未竟之业

1型糖尿病(T1D)是一种典型的自身免疫性疾病。患者的免疫系统错误地将胰腺中的胰岛β细胞视为外来抗原，持续攻击并破坏它们，导致胰岛素分泌能力永久丧失。研究认为，遗传易感性与环境因素共同触发了这场免疫风暴：特定HLA基因型人群在病毒感染或肠道菌群紊乱等刺激下，T细胞耐受机制被打破，疾病一旦启动便几乎不可逆转。

1921年胰岛素的发现，让糖尿病从致命疾病变为可管理的慢病。一个世纪以来，胰岛素制剂从动物源进化为重组人胰岛素，再到超速效与长效修饰剂型。如今，胰岛素泵与连续血糖监测(CGM)的结合，使“人工胰腺”成为现实雏形。截至2025年，FDA已批准多款闭环胰岛素输注系统(如Medtronic MiniMed 780G与Tandem Control-IQ)，虽能部分自动调节胰岛素剂量，但仍需人工输入餐食信息，而且这一体系仍属于生理替代而非病理修复，它维持血糖稳定，却无法恢复内源性胰岛功能。

目前的标准治疗仍以胰岛素替代为核心，通过每日注射或泵输注控制血糖波动，辅以实时监测与饮食、运动管理。部分GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂正在探索辅助使用，但疗效与安全性尚未确立，目前未被主流指南推荐，仅在特定病例或研究性使用中考量，且多为非一线/非标准治疗。对患者而言，这种治疗意味着终身依赖：在胰岛素中断后可迅速进展为酮症酸中毒，尤其在儿童与急性感染等诱因下进展更快。

据国际糖尿病联盟估算，全球约有800万名T1D患者，占全部糖尿病的不到一成，却承担着最高的管理负担。他们多在儿童或青年时期开始发病，也可见于成年人，需要每日注射或佩戴设备维持生命。高收入国家的技术革新显著改善了生存质量，但在低收入地区，胰岛素可及性仍然是威胁生命的现实问题。

胰岛素的发明拯救了无数生命，却未让疾病真正痊愈。它极大延长了患者寿命，却未能解除对外源胰岛素的长期依赖。如何重建被免疫系统摧毁的胰岛功能，成为这一百年未竟的科学命题。

02

诺和诺德T1D细胞疗法激流勇退为哪般?

2025年10月，诺和诺德正式关闭其细胞疗法部门。这一决定意味着公司全面退出细胞疗法领域，而不仅仅是终止1型糖尿病项目。该部门此前负责三条主要研发线：包括治愈1型糖尿病的干细胞疗法、与日本Heartseed合作的心衰干细胞项目，以及由学术机构主导的帕金森病细胞疗法。根据报道，诺和诺德计划裁撤约250名员工，并寻求合作方继续推进部分资产。

这一调整是新任首席执行官Mike Doustdar推行的全球重组计划的一部分，削减约11%的员工，将节约的成本重新投入高回报的代谢疾病主线。就在同一周，诺和诺德宣布以52亿美元收购Akero Therapeutics，强化在代谢功能障碍性脂肪性肝炎(MASH)领域的布局。对于一家在GLP-1药物推动下快速获取大量现金流的企业来说，这一策略转向几乎是必然的：继续扩大肥胖和代谢药物市场占有，而非在高风险、长期难以商业化的“治愈型”细胞疗法上押重注。

诺和诺德的细胞疗法探索始于上个十年，由细胞生物学家Jacob Sten Petersen领导。他后来升任公司全球研发主管，也是在内部邮件中亲自宣布了部门关闭。这个项目原本承载着极高的科研理想，即利用多能干细胞(pluripotent stem cells)分化出具胰岛β细胞功能的细胞群，移植入患者体内以恢复内源性胰岛素分泌。其原理与Vertex的VX-880/VX-264颇为相似：通过体外分化生成成熟的胰岛细胞，再注入肝门静脉或皮下空间，在宿主血管系统中重建“人工胰岛”。

早期动物实验显示，这些细胞可以在短期内分泌胰岛素并改善血糖耐量，但难以维持长期功能。最大障碍来自两个方面：一是制造一致性。干细胞分化过程极为复杂，批次间差异大，任何细微工艺变化都可能导致成熟度和分泌能力下降;二是免疫排斥。异源细胞极易被宿主免疫系统清除，而封装材料虽能隔离免疫攻击，却常导致氧供不足、细胞坏死或装置失效。诺和诺德曾尝试过免疫隔离封装等装置/材料学途径以在免疫保护与营养供给之间求取平衡，但未能在安全性与有效性之间找到可行平衡。

到2023年，FDA批准了美国CellTrans公司的Lantidra(donislecel)，成为首个针对1型糖尿病的细胞疗法。这一事件在业界被视为“概念验证”的成功，也间接凸显了诺和诺德所面临的现实鸿沟。

Lantidra的机制源自异体胰岛移植。研究人员从器官捐赠者的胰腺中分离出胰岛细胞群，经质量检测与制备后注入患者肝门静脉，使其在体内重新定植并分泌胰岛素。FDA的批准适应症极为限定：仅适用于那些在标准治疗下仍反复出现严重低血糖、且无法通过胰岛素调整或血糖监测维持稳定的成年患者。换言之，这是一种针对“管理失灵型”1型糖尿病的最后手段，而非面向普通患者的常规疗法。

在两项开放标签的研究中，共有30名患者接受了一至三次胰岛细胞注射。结果显示，其中21名受试者在至少一年内无需外源性胰岛素，其中11人保持1至5年，另有10人时间更长。但疗效存在个体差异，部分患者在随访中重新出现血糖波动。为了防止排斥，所有受试者均需长期服用免疫抑制剂，这带来了感染、肝肾毒性等严重风险。FDA在批准时特别强调，Lantidra必须在专业中心施行，其风险与获益应逐案评估。

然而，Lantidra并非真正的再生疗法，它依赖长期免疫抑制药物维持移植物存活，且每批制剂都需要供体胰腺，供给极其有限。换言之，这是一种“替代性移植疗法”，而非“再生性治愈”。其机制是补充外源细胞，而不是让患者自身重新生成β细胞。成本与供体资源则是另一重限制。每一疗程依赖合适的胰腺供体，制造和管理费用高昂，单次移植成本达数十万美元，且需终身免疫抑制维持。保险机构尚未形成稳定的报销政策，这使Lantidra更像是一个“技术可行性验证”的产品，而非可普及的商业疗法。

诺和诺德的项目则试图跳过供体瓶颈与伦理限制，通过干细胞体外制造实现无限供应，并最终摆脱免疫抑制依赖，这正是其被称为“治愈型细胞疗法”的原因。但这一路线在科学上更复杂，在产业上更昂贵。相比之下，Lantidra虽然已获批，却更像一项技术原型：它证明了“外源胰岛可以起效”，也暴露了“移植无法普及”的现实。

从战略视角看，诺和诺德的撤退并不是科学的失败，而是商业结构的重整。细胞疗法的开发周期长、监管标准未定、制造体系尚不成熟，与公司当前高增长、高盈利的代谢药物主线不再契合。正如Petersen在接受丹麦媒体采访时所言：“我们能在实验室复制自然，但尚不能在工业规模复制自然。” 这句话既是科学家的遗憾，也是企业家的现实。

因此，诺和诺德关闭细胞疗法部门的决定，既是对科学边界的承认，也是一种战略止损。它放弃的不是治愈的理想，而是现阶段无解的商业模式。对整个行业而言，这一撤退提醒人们：1型糖尿病的治愈并非不可能，但要跨越科学与可及性之间的深渊，仍需更漫长的旅程。

03

赛诺菲的回归

重建免疫耐受的尝试

就在诺和诺德正式退出细胞疗法赛道的同一周，另一家胰岛素巨头赛诺菲则踏上了另一条通向治愈T1D的道路。2025年10月16日，美国生物技术公司 EVOQ Therapeutics 宣布与赛诺菲达成总额最高 5 亿美元的全球合作与许可协议。根据双方声明，这一合作将围绕 EVOQ 的专有 NanoDisc 平台展开，这是一种重建机体免疫耐受(immune tolerance)的新型免疫调控技术。赛诺菲将负责后续临床开发与全球商业化，而 EVOQ 将获得分级里程碑金与销售分成。

这一消息在糖尿病研究圈引起广泛关注。因为 EVOQ 所定义的技术目标，不再是“替换被破坏的胰岛细胞”，而是让免疫系统重新学会不要错误地攻击它们。它代表着一种与诺和诺德截然不同的治愈逻辑，从细胞外的“修复”转向免疫内的“重编程”。

1型糖尿病的核心病理是免疫系统错误地识别胰岛β细胞抗原(如胰岛素前体、GAD65、IA-2等)为外来物，并持续攻击。这种错误源于树突状细胞(dendritic cells, DCs)在抗原呈递环节的偏差：在健康个体中，树突状细胞会将胰岛抗原呈递给T细胞，并传递“自我”信号，诱导其保持静默状态;而在自身免疫患者中，这一耐受过程被破坏，DCs 反而激活T细胞，启动破坏性免疫链条。

EVOQ 的 NanoDisc 平台正是针对这一环节设计。它利用一种基于合成高密度脂蛋白(synthetic HDL)的纳米盘结构(直径约 10–12 nm)，将疾病相关抗原与免疫调节小分子共同包裹，精准递送至树突状细胞。HDL 颗粒天然能被 DCs 的清道受体(如 SR-B1、CD36)识别并摄取，因此这一系统能高效进入目标细胞。

进入 DCs 后，NanoDisc 中的抗原以“自我”信号形式呈递给T细胞，同时辅以免疫调节分子抑制共刺激信号，从而诱导调节性T细胞(Tregs)增生，重建对自身抗原的免疫耐受。简而言之，它不是全局性免疫抑制，而是一种抗原特异性的“免疫重教育”。

EVOQ 在动物模型中已验证了该机制。在NOD(非肥胖糖尿病)小鼠实验中，注射胰岛抗原-NanoDisc的动物中有超过70%未发展为糖尿病，而对照组几乎全部发病。组织切片显示，胰岛中残余β细胞数量显著增加，血糖长期稳定。这些结果发表于2024年《Nature Biomedical Engineering》，并被认为是迄今最接近“功能性免疫耐受”的实验之一。

传统免疫抑制药物(如类固醇、钙调磷酸酶抑制剂或抗CD3抗体)通过系统性削弱免疫活性来减少自身组织攻击。它们确实可以延缓病程，但代价是感染风险上升、肿瘤发生率增加、长期副作用严重。相反，EVOQ 的 NanoDisc 平台力图仅在涉及病理抗原的通路上发挥作用，让机体重新区分“自我”与“非自我”，恢复免疫稳态，而非简单压制免疫系统。

如果这种策略在人体中得以验证，它将代表一种“治愈性免疫疗法”的范式转变：患者无需补充胰岛细胞，也无需终身用药，而是通过一次或有限次免疫重塑，实现长期缓解。EVOQ在新闻稿中将该平台定位为有望带来“潜在治愈性”的自身免疫疗法，反映了他们对这一方向的高度期待。

选择EVOQ的NanoDisc平台，既是一种科研合作，也是一次价值观转向：与其在胰岛细胞替代上复制昂贵的细胞疗法路径，不如从病理源头纠正免疫错误，构建可规模化、可支付的治疗模式。理论上，这种疗法若成功，可像疫苗一样通过注射递送，避免昂贵的制造与手术过程。

尽管概念令人振奋，但NanoDisc技术距离临床应用仍有长路。首先是抗原选择的个体差异：不同患者的自身免疫靶点并不完全相同，若要实现精确耐受，需要个体化抗原组合。其次是免疫记忆的稳定性：在停止治疗后，是否能长期维持耐受状态仍缺乏验证。此外，递送系统的安全性和可制造性也需通过临床验证。

但赛诺菲的押注有其逻辑。对于一个全球免疫疾病管线布局广泛、具备成熟开发体系的制药巨头来说，EVOQ的技术不仅是科研投资，更是未来治愈T1D的彻底疗法。相较于诺和诺德在细胞层面构筑人工胰岛，赛诺菲试图在免疫层面“重启生理容忍”。

在胰岛素问世百年之后，科学的焦点正从替代走向重编：不再单纯补足缺失，而是让身体重新学习如何与自身和解。

04

从替代到重编

T1D治愈轮廓显现

当诺和诺德的实验室灯光熄灭、赛诺菲的免疫研究重新点亮时，人类在追寻1型糖尿病“治愈”的道路上，其实只走完了一个循环。百年前，胰岛素的发现将死亡推开;百年后，我们又一次在尝试，不再仅仅维持生命，而是要让身体重获自我调节的能力。

这一轮科学探索的意义，并非立刻让胰岛素消失于历史，而在于揭示了治愈的真正含义：它不只是生理的恢复，更是系统的重建。Lantidra证明在严格限定人群并配合长期免疫抑制的前提下，外源胰岛细胞可实现阶段性胰岛素独立，但高成本、供体稀缺与免抑风险限制了普及。诺和诺德的撤退显示干细胞疗法的科学可行，却也暴露出产业化与支付体系的瓶颈;赛诺菲与EVOQ的合作则提示另一种希望，或许治愈并不需要移植，而是让免疫系统重新识别自己。

科学正在从“替代”走向“重编”，从对症修补转向对因矫正。真正的治愈，也许不在于外部干预的强度，而在于机体重新获得平衡的能力。对1型糖尿病而言，这意味着免疫容忍的恢复、β细胞的保存、替代或重建、以及一个可以持久维系的内源性稳态系统。

然而，这条路依然漫长。免疫重建的复杂性远超单一药物机制，干细胞疗法的可制造性与安全性仍待时间检验。更根本的问题在于：即便科学成功，能否实现可负担、可及的应用?Lantidra的案例已经揭示了现实差距。一个疗法可以被批准，却难以被普及。治愈的定义若只存在于极少数人的临床奇迹，而无法转化为公共健康的成果，它就仍不完整。

在这个意义上，诺和诺德的撤退与赛诺菲的入场并不是胜负的对照，而是科学的接力：前者验证了生物工程的极限，后者重新启动了免疫逻辑的可能。它们共同塑造了一个轮廓：1型糖尿病的治愈将不会来自某一个突破，而是来自细胞替代与免疫重编的交汇，来自技术、制度与伦理的协同作用。

也许我们仍然需要很长时间才能真正摆脱胰岛素，但科学已经证明，这一目标并非不可实现。治愈的关键或许不在于找到某一种药物，而在于重新认识这种疾病本身，理解它如何产生，如何被身体误解，以及如何恢复平衡。当我们能够让免疫系统重新容忍自身，维持正常的胰岛功能，治愈将不再是遥远的理想，而是一个可以逐步实现的医学目标。

附表. 全球主要1型糖尿病治愈性疗法管线概览