前言

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)的竞争依旧如火如荼。继泽布替尼超越AZ的阿可替尼，单季度大卖10亿美元之后，礼来的新一代可逆非共价抑制剂Pirtobrutinib(匹妥布替尼)也来势汹汹，在多种血液瘤的耐药患者中持续破局。

12月6日-9日的2025美国血液学会(ASH)年会上，礼来将公开两项III期临床数据，包括头对头比较Pirtobrutinib与Ibrutinib(伊布替尼)的BRUIN CLL-314研究和头对头比较Pirtobrutinib与传统化疗方案的BRUIN CLL-313研究结果，后者更入选ASH年会最新突破性研究摘要(Late-Breaking Abstracts，LBA)之一。

面对势如破竹的Pirtobrutinib，百济神州的泽布替尼率先承压。

当然，“一哥”不会坐以待毙，早已顺势打出了一套“组合拳”：在年初的产品研究计划中，百济便宣布其口服BTK降解剂BGB-16673将展开头对头Pirtobrutinib的III期研究;近日，索托克拉针对套细胞淋巴瘤(MCL)的上市申请获得FDA优先审评资格，同样瞄准BTK抑制剂耐药患者。

01

III期数据炸裂

Pirtobrutinib是全球首款可逆非共价BTK抑制剂，与泽布替尼等传统共价BTK抑制剂机制不同，通过可逆性结合BTK的ATP结合口袋，阻断B细胞受体信号通路，抑制恶性B细胞增殖与存活，有效克服了共价抑制剂常见的C481S耐药突变。

Pirtobrutinib在BTKi耐药后的治疗场景中的有效性已得到充分验证，目前已获批用于既往至少接受过两次系统治疗(含BTKi)的复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者，以及既往至少接受过两种治疗(含BTKi、BCL-2抑制剂)的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者。

BRUIN CLL-314研究头对头比较了Pirtobrutinib与伊布替尼在初治和未接受过共价BTKi治疗的复发/难治CLL/SLL患者中的疗效，现有结果显示：客观缓解率(ORR)方面，Pirtobrutinib组87.0%优于伊布替尼组78.6%，初治患者亚组中Pirtobrutinib组ORR高达92.9%;无进展生存期(PFS)尚未成熟，但意向治疗(ITT)人群中风险比(HR)为0.57，初治患者HR为0.24，均提示Pirtobrutinib降低疾病风险的效果更优。

而在此前，泽布替尼头对头伊布替尼针对复发/难治性CLL/SLL的ALPINE研究中，泽布替尼组ORR为83.5%(伊布替尼组74.2%)，疾病进展或死亡风险较伊布替尼组降低35%(HR为0.65)。对比来看，Pirtobrutinib在初治患者中的疗效得到进一步确认，心血管相关不良事件的发生率也更低。

BRUIN CLL-313研究则对比了Pirtobrutinib与传统化疗方案——苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)——治疗初治CLL/SLL患者的疗效，Pirtobrutinib组PFS大幅优于BR组(HR 0.199)，24个月PFS率分别为93.4%和70.7%。总生存期(OS)数据尚不成熟，但HR仅为0.257，已显示出Pirtobrutinib显著优于BR的有利趋势。

同样的，对比泽布替尼之前的SEQUOIA研究，Pirtobrutinib在PFS方面(泽布替尼HR 0.29)、尤其是OS方面(泽布替尼HR 0.89)的获益趋势更明显，安全性方面，二者旗鼓相当。基于上述两项III期研究结果，礼来计划向全球提交Pirtobrutinib用于一线治疗CLL/SLL的补充申请，进一步扩大覆盖面。

礼来也在推进BRUIN-MCL-321研究，“一挑三”比较Pirtobrutinib与研究者选择的已批准BTKi(伊布替尼/阿可替尼/泽布替尼)在既往接受过1线以上治疗的MCL患者中的疗效。

可以看出，对于Pirtobrutinib，礼来的野心在于颠覆CLL/SLL一线治疗格局，如果数据持续利好，礼来之下的头号获利者或许是拥有Pirtobrutinib国内权益的信达生物，而头号承压者则是高度仰赖泽布替尼的百济神州。

02

百济打出“组合拳”

长江后浪推前浪，百济神州显然不会想留在沙滩上，索托克拉是百济挥出的“第一剑”。作为新一代BCL-2抑制剂，FDA已受理索托克拉MCL适应症上市申请并授予优先审评资格;NMPA也受理了MCL及CLL/SLL双适应症申请并纳入优先审评。

更关键的在于，索托克拉联合疗法的开拓，赋予了百济在CLL/SLL领域极大的想象力。基于索托克拉与泽布替尼联用方案(SZ方案)的1/1b期BGB-11417-101研究展现出“全人群获益”的显著疗效，135例可评估患者的ORR为100%，整体不可检测微小残留病(uMRD4，每10000个白细胞中CLL细胞<1个)率高达94%。

这一联合疗法正在进行头对头对比SZ方案与维奈克拉联合奥妥珠单抗(VO方案)的注册性III期研究，2026年上半年，更将展开与阿可替尼联合维奈克拉(AV方案)的重磅III期研究，全面对标欧美已获批的BTKi+BCL2i黄金联合方案。

索托克拉联合奥妥珠单抗(CD20)，甚至“BTKi+BCL2i+CD20单抗”三药联合方案，均在临床试验中展现出“深度持久缓解”的优异效果，三项相关研究也将于ASH年会上进行详细汇报。

BTK抑制剂之外，百济也在积极寻找“新武器”，比如口服BTK降解剂。

BTK降解剂是新一代靶向治疗药物，利用泛素-蛋白酶体系统，通过双功能分子将BTK蛋白与E3泛素连接酶连接，诱导BTK蛋白泛素化，进而被蛋白酶体降解。理论上，BTK降解剂可以克服多种耐药突变，从源头清除BTK蛋白。

百济的BGB-16673是目前临床进展最快的BTK降解剂，最新研究数据显示，在复发/难治性CLL/SLL患者中，ORR达到86.4%，200mg剂量组ORR高达93.8%，且缓解深度随治疗时间延长而增加。中位首次缓解时间为2.8个月，12个月PFS率为79.2%，部分患者缓解持续时间超过12个月。

今年5月，百济登记了一项BGB-16673的III期临床，头对头比较BGB-16673与Pirtobrutinib在复发/难治性CLL/SLL患者中的疗效。但BTK降解剂的长期安全性和有效性仍需验证，期待百济后续更多数据读出。

03

小结

Pirtobrutinib与泽布替尼的竞争，是药企之间同类最佳(BIC)战略深化的一个缩影。尽管Pirtobrutinib的冲击不可避免，但短期内对泽布替尼的影响有限，更倾向于与二代BTKi药物形成互补，长期来看，百济神州依然有相对稳定的系统性优势。

泽布替尼已建立市场领先地位，是CLL/SLL患者中权威指南公认的一线治疗优选药物，成熟的用药习惯和市场渗透短期内难以被撼动，索托克拉联合疗法的开拓和BTK降解剂等新兴管线的补充，更为百济在未来的竞争中增添了砝码。Pirtobrutinib还需要在更多适应症和临床挑战中，证明自己的绝对优势，从而赢得市场信赖。