编者按：近年来，基于寡核苷酸的疗法通过在肝脏靶向干预胆固醇的合成或代谢，正在为高脂血症患者带来新的治疗选择。当前全球范围内有数十款寡核苷酸疗法正在临床研究阶段探索治疗高脂血症，展现出蓬勃的临床应用前景。值得一提的是，这类疗法的快速发展，背后的关键推动力之一是基于N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)的靶向递送技术。为满足全球合作伙伴的研发需求，药明康德旗下CRDMO平台WuXi TIDES，围绕GalNAc分子及偶联物建立了一体化服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，造福全球病患。

高脂血症通常指血浆中甘油三酯(TG)或总胆固醇(TC)升高，也包括低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C，常被称为“坏胆固醇”)升高。作为心血管疾病的重要危险因素，高脂血症的治疗一直是医药研发的重点领域。现有降脂疗法已形成多层次的解决方案：从经典的他汀类药物，到选择性胆固醇吸收抑制剂、贝特类药物、新型PCSK9抑制剂以及siRNA药物等，为患者提供了多样化选择。然而，现有疗法在药物局限性、患者依从性和可及性等方面仍存在不足，推动着产业界持续探索更优解决方案。

根据公开资料，目前全球范围内有近百款在研降脂疗法处于积极的临床研究阶段，覆盖小分子、抗体、寡核苷酸、以及基因编辑疗法等多种类型。其中，基于寡核苷酸的降脂疗法在近年来备受关注。这类药物通过在mRNA水平干预与胆固醇代谢相关蛋白的表达，仅需每月或每3~6个月注射一次，便可显著降低LDL-C水平。此类长效疗法不仅有望解决传统疗法中的依从性难题，显著简化患者的血脂管理流程，还可靶向他汀类药物难以干预的信号通路，为患者提供更全面的血脂管理手段。

当前，全球范围内有数十款寡核苷酸疗法正在临床研究阶段探索治疗高脂血症，包括siRNA疗法和ASO疗法，靶点涉及PCSK9、ANGPTL3、APOC3、ANGPTL4、APOA、Lp(a)等。

2025年以来，针对高脂血症的寡核苷酸疗法迎来诸多新进展：

11月，Arrowhead Pharmaceuticals宣布，美国FDA已批准靶向APOC3基因的siRNA药物Redemplo(plozasiran)，作为饮食控制的辅助治疗，用于降低家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)成人患者的甘油三酯水平。该产品可通过每三个月一次皮下注射在家中自行给药。12月，该产品又获FDA授予突破性疗法认定，用作膳食调整的辅助治疗，以降低成人重度高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平。Arrowhead计划于2026年底向FDA提交补充新药申请(sNDA)。Plozasiran通过下调载脂蛋白C-III(ApoC3)降低甘油三酯水平，使脂质恢复到正常水平。

11月，Ionis Pharmaceuticals宣布，其在严重高甘油三酯血症患者中开展的CORE和CORE2关键性3期研究取得了积极结果。研究显示，靶向ApoC3基因的ASO疗法Tryngolza(olezarsen)在6个月时实现了高达72%经安慰剂校正的空腹甘油三酯平均水平显著降低，且这一降幅在12个月时仍然得以维持。同时，olezarsen还将急性胰腺炎事件风险显著降低了85%，安全性和耐受性表现良好。这一结果同步发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)。Tryngolza已经于2024年12月获FDA批准，用于作为饮食控制的辅助治疗，以降低家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)成人患者的甘油三酯。该产品还于今年9月在欧盟获批FCS适应症。

11月，大睿生物(Rona Therapeutics)宣布在美国心脏协会年会上口头报告了其长效靶向ApoC3的siRNA药物RN0361的1期临床研究结果。首次人体研究显示，RN0361实现了显著且持久的ApoC3和甘油三酯降低作用，疗效持续至少六个月。RN0361在剂量依赖性上呈现出显著的ApoC3与TG抑制作用，持续至给药后第180天，最高达到ApoC3降低93%及甘油三酯降低69%。研究人员认为，该产品有望用于预防严重高甘油三酯血症相关的胰腺炎，并降低由动脉粥样硬化性脂蛋白引起的心血管疾病风险。

9月，瑞博生物宣布在2025年欧洲心脏病学会年会(ESC 2025)上公布多款siRNA疗法的最新临床数据。其中，靶向ApoC3的siRNA疗法RBD5044针对健康受试者的的1期临床试验结果显示，该产品单次给药即可实现ApoC3高达84%的显著抑制，并伴随甘油三酯水平降低达70%，且在为期6个月的随访中，受试者TG水平仍稳定维持在基线值50%以下。靶向PCSK9的siRNA药物RBD7022针对健康志愿者和高胆固醇血症患者的1期数据显示，以PCSK9水平作为靶点标志物，在接受或未接受他汀治疗的患者中加用RBD7022，最大降幅均可达75%，并在6个月随访时仍维持这一抑制水平。

再如，3月，礼来宣布其靶向脂蛋白(a)(Lp(a))的siRNA疗法lepodisiran的2期ALPACA研究取得积极结果。在该研究中，lepodisiran在最高剂量(400mg)下，使Lp(a)水平在治疗后60至180天期间平均降低93.9%，达到主要终点，其中一些患者的降低时间持续近1.5年。该研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)。

同样在3月，安进(Amgen)在JAMA Cardiology发表其靶向载脂蛋白(a) [ApoA]的siRNA疗法olpasiran的2期临床数据，显示每12周给药一次，高剂量组在治疗36周时Lp(a)降低超90%，效果持续至48周。

除了上述进展，2025年以来，全球针对高脂血症的寡核苷酸研发管线还迎来其它一系列新进展，此处不再一一列举。

一体化CRDMO平台赋能寡核苷酸疗法创新

值得一提的是，近年来寡核苷酸疗法的快速发展，离不开递送技术的发展。目前在研的寡核苷酸降脂疗法中，大多采用GalNAc偶联技术。这是由于，降脂疗法靶蛋白如Lp(a)、ANGPTL3均是由肝脏合成或分泌的蛋白。GalNAc偶联技术因其肝脏靶向性，成为肝脏靶向寡核苷酸药物的主流递送策略。

自问世以来，GalNAc偶联技术不断迭代升级，无论是在化学修饰方式还是多价分子的设计合成方面，均取得显著进展。由于ASGPR对GalNAc的亲和力与其配体数目密切相关，研究人员广泛探索并开发了多种三价、四价GalNAc簇(cluster)及其在寡核苷酸上的偶联策略，以提高递送效率。

随着技术不断成熟，GalNAc偶联药物的合成与工艺开发日益复杂。药明康德化学业务旗下WuXi TIDES团队在合成GalNAc分子方面拥有丰富经验，已合成100多种GalNAc分子及其衍生物，包括单-GalNAc、三-GalNAc、四-GalNAc、GalNAc酰胺、GalNAc PFP酯、GalNAc N3和GalNAc-PEG偶联物等。借助全面的平台能力，WuXi TIDES能够提供GalNAc定制合成、工艺开发和生产一体化服务，支持从药物发现到临床开发再到商业化生产。

展望未来，药明康德将持续基于其一体化CRDMO平台，助力合作伙伴加快将科学创新转化为新药、好药，造福全球病患。