近日，LIB Therapeutics公司的第三代PCSK9抑制剂Lerochol(lerodalcibep)获得美国FDA批准，作为饮食和运动的辅助治疗，用于降低成人高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，包括杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者。

该药仅需每月一次皮下注射，且可室温储存，极大地提升了患者治疗的便捷性。此次获批标志着PCSK9疗法进入新阶段，也反映了降脂方案转向长效、注重治疗依从性的大趋势。

此次获批是基于全球3期临床LIBerate系列研究的结果。与安慰剂相比，每月注射一次Lerochol，可使已患心血管疾病或具有极高或高心血管风险的患者LDL-C持续降低≥60%，在LDL-C升高更为严重的HeFH患者中LDL-C降低率为≥50%。

在关键的LIBerate-004研究中，与安慰剂相比，每月注射一次的Lerochol可使LDL-C降低约60%，并使近70%的HeFH患者达到指南推荐的LDL-C目标。该药物还能将载脂蛋白B降低约50%，脂蛋白(a)降低约25%。

而且该药耐受性普遍良好，未出现与治疗相关的严重不良事件，注射部位反应是停药的主要原因。

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每月一针，可室温储存

在高血脂治疗领域，他汀类药物之后，PCSK9抑制剂正迅速走进临床，成为新一类降脂明星产品。

研究发现，PCSK9不仅与常染色体显性遗传高胆固醇血症相关，还能够有效调节体内脂质代谢水平，影响冠心病的发生发展。PCSK9调节脂质代谢主要通过其与细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDLR)发生特异性结合形成复合物并转运至溶酶体，导致LDLR加速降解，从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高。

这类药物对于使用他汀类药物血脂不达标或不耐受的患者，展现出良好的降脂效果，且安全性更好。

目前，全球已有多款PCSK9抑制剂获批上市包括单抗和siRNA药物两种药物类型。但单抗类药物需2~8℃冷藏保存，而siRNA药物价格更高且选择性少。

Lerochol由LIB Therapeutics研发，是第三代PCSK9抑制剂。该药分子结构上属于一种小结合蛋白(SBP)。其PCSK9靶向结合域为一种经过工程化设计的多肽，能够以亚纳摩尔级别的高亲和力与人类PCSK9蛋白结合。此外，通过与人血清白蛋白(HSA)的融合，Lerochol显著延长其血浆半衰期。

真正改变游戏规则的是它的储存便利性。目前市面上的大多数生物制剂需要严格冷藏，而Lerochol具有长期室温环境稳定性(最长可达3个月)，不需要冷藏，相较于其他已获批的需要冷藏的PCSK9单抗提供了一种替代方案。

在中国，云顶新耀在今年12月通过与海森生物的战略合作获得了lerodalcibep在大中华区的临床开发、注册和商业化独家许可。公司预计将在2026年上半年递交生物制品上市申请，最快有望于2027年获得批准并上市。

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降脂新策略

除了Lerochol，更多新一代PCSK9抑制剂已经崭露头角。

默沙东的Enlicitide(MK-0616)有望成为全球首款口服PCSK9抑制剂。

该药是一款从头设计、通过mRNA展示技术筛选开发的口服大环多肽PCSK9抑制剂，具有抗体药物类似的治疗效果。

在关键3期临床研究CORALreef Lipides中，对已接受稳定降脂疗法治疗或对他汀类药物不耐受的有ASCVD事件史或有ASCVD风险的成年人，每日一次口服Enlicitide后，在第24周，LDL-C降低55.8%;67.5%的患者LDL-C较基线降低至少50%且绝对值<55mg/dL(1.42 mmol/L)，且Enlicitide在第52周保持LDL-C降幅为47.6%。

在另一项3期CORALreef HeFH研究中，对接受稳定降脂治疗的HeFH成年患者使用Enlicitide后，与安慰剂相比，Enlicitide在24周和52周时，实现了持续且具有统计学意义的LDL-C降低，分别为-59.4%和-61.5%。

目前PCSK9抑制剂市场由注射用药物主导，而口服制剂在成本和用药依从性上一直具有不可替代的优势。MK-0616如果顺利获批，很可能再次改变PCSK9抑制剂市场竞争格局。

阿斯利康也开发了一款口服PCSK9抑制剂——AZD0780。该药是一款小分子药物，目前已启动多项3期临床研究，预计将是默沙东最大的竞争对手。

在2b期PURSUIT研究中，AZD0780每日一次口服给药，持续12周，与安慰剂组相比，AZD0780降低LDL-C水平呈现出剂量依赖性，30 mg组的LDL-C水平较基线降低50.7%。此外，AZD0780 30 mg组中84.2%的患者达到ACC/AHA推荐的LDL-C目标值(<70 mg/dL)，而仅接受他汀类药物治疗的患者中仅有13%达到该目标值。同时AZD0780具有良好的安全性和耐受性。

图片来源：人在药途

小核酸是PCSK9抑制剂开发的另一大趋势，其主要优势在于超长效性。

目前已有诺华的siRNA药物Leqvio(inclisiran)获批上市，并迅速获得市场认可，今年其销售额预计将突破十亿美元。该药只需每年注射两次，即可维持稳定的降脂效果，极大地提高了患者的用药依从性，为长期血脂管理提供了便利。

国内药企中，鼎乐新为、瑞博生物/齐鲁制药、石药集团、天龙药业、圣因生物等公司已在开发靶向PCSK9小核酸药物。

基因编辑技术则有望为降脂治疗带来终极解决方案，迈向超长效乃至一次性治疗的新纪元。

中国药企锐正基因开发了一款体内PCSK9基因编辑产品ART002，有望实现“一次给药，终身降脂”的目标。

其IIT临床试验的24周临床数据显示，ART002在超高基线的难治性HeFH患者中，单次给药后LDL-C降幅均值可达56%，个体最高达70%。ART002所有剂量组均未观察到剂量限制性毒性事件或其他任何需要关注的不良事件，显示出卓越的安全性。

此外，有研究报道，靶向PCSK9基因的表观遗传编辑器(EE)，可以通过诱导特定基因位点的DNA甲基化，实现持久降低LDL-C水平。在小鼠模型中，单次静脉注射PCSK9-EE后，PCSK9蛋白水平降低98%，持续至少1年。在食蟹猴模型中，单次给药后，PCSK9蛋白直降90%，LDL-C降低70%，且这一效果持续至少3个月。

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结语

Lerochol的获批，很可能只是一个开端。它反映了在心血管等慢性病领域，通过技术革新来提升疗效和患者依从性是药物开发一大趋势。未来，我们或将继续见证小分子口服PCSK9抑制剂、更长效的降脂疗法等更多新药涌现，共同重塑慢性病管理生态。