临床数据亮眼的CGT疗法，为何拿不到上市门票?

3月2日，uniQure宣布已收到FDA关于讨论亨廷顿病基因疗法AMT-130的最终会议纪要。FDA明确表示，无法认同AMT-130的I/II期数据足以支持上市申请，并“强烈建议”开展一项前瞻性、随机、双盲、假手术对照研究。

消息一出，行业哗然。但更耐人寻味的是随后各方反应的交锋。

uniQure首席执行官Matt Kapusta的声明措辞微妙：“虽然我们尚未就基于I/II期数据的申报路径达成一致，但现有数据的完整性和持久性表明，我们完全有理由继续与FDA展开实质性对话，探讨其宣称的监管灵活性承诺应如何恰当适用于这一领域。”

尽管uniQure将继续推进AMT-130的临床研究与上市申报，但其前景正因FDA的态度而蒙上阴影。

FDA局长Martin Makary近日在公开讲话中，不点名地批评了一种需要“在头骨上钻孔”的疗法，称其未能证实疗效却面临获批压力。市场普遍认为，其矛头直指AMT-130，这使得该疗法的最终命运愈发难测。

另一边，在Change.org网站上，由亨廷顿病患者家属发起的请愿已收集超过4万个有效签名，呼吁FDA批准AMT-130。

这并非孤立事件。2025年下半年以来，FDA接连对多款基因疗法亮起红灯，监管的尺度似乎正在收紧，但边界在哪，没人说得清楚。

一边是患者群体的急切呼声，一边是监管机构的严苛审慎。FDA究竟是如官方所言在守护科学的严谨性，还是在政治风向和内部权力更迭中变得反复无常?

TONACEA

01

疾病进展延缓75%，为何还不够?

AMT-130的数据确实足够亮眼。

亨廷顿病‍是一种显性遗传的神经退行性疾病，其主要症状包括舞蹈样抽动、步态不稳以及显著的认知障碍和情绪异常(如抑郁、焦虑)，患者常因疾病进展失去独立生活能力，平均在发病10至20年内死亡。

在美国，大约估计每10万人中有4.1-5.2人患有此病。目前没有能治愈的药物，当前治疗以对症药物为主。

AMT-130被包裹在一种名为腺相关病毒(AAV)的无害病毒中。这种药物通过一种特殊的脑部手术输送，将药物注射到纹状体中，这是亨廷顿病最易受影响的脑区之一。

2025年9月，uniQure公布的临床数据显示，接受AMT-130高剂量治疗的12名患者在3年随访期间，疾病进展速度减缓75%，功能能力下降减缓60%。更重要的是，患者脑脊液中的神经丝轻链蛋白水平平均下降8.2%，提示神经退行性过程可能得到抑制。

这一结果被亨廷顿病领域专家称为“改变游戏规则”的突破，推动uniQure股价单日暴涨248%。uniQure此前曾宣布，与FDA就该疗法达成加速批准的共识。

然而，2025年11月的pre-BLA会议上，FDA的态度就发生了意想不到的转变。

FDA的核心质疑在于，AMT-130的I/II期研究使用了外部对照，而外部对照容易产生偏倚，难以作为支持上市申请的主要疗效证据。

通报中，FDA指出，该I/II期研究在12个月后未显示出相对于安慰剂组的治疗效果。uniQure首席医疗官Walid Abi-Saab在电话会议上向投资者解释，对于早期亨廷顿病患者，一年时间“通常不足以可靠地检测疾病的显著进展”，因此旨在延缓疾病进展的药物“几乎不可能”在这一时间窗口内展现疗效。

这一争议折射出FDA监管逻辑与临床现实之间的裂痕，尤其是在罕见病领域。

肿瘤领域之所以能接受单臂、外部对照，是因为肿瘤的疾病规律相对清晰，进展快、路径线性、替代终点(如肿瘤缩小)与患者最终获益(如生存期延长)的相关性已经得到充分验证。

可亨廷顿病恰恰相反，这是一种复杂的、异质性的神经系统退行性疾病，且自然病程受基因型与其他未知因素影响——这意味着，用外部对照很难排除这些干扰因素，即使做随机对照试验，也需要非常长的观察周期才能看到差异。

Abi-Saab同时指出，一项持续多年的安慰剂对照研究“可能会给患者带来重大风险和负担”，并涉及伦理风险。毕竟，这意味着部分患者需要接受假手术，却无法获得治疗药物。

Leerink分析师Joseph Schwartz也注意到其中的矛盾，FDA对钻孔手术带来的并发症表示担忧，却又坚持要求设置假手术对照组。

无论如何，FDA的态度已经明确，短期内AMT-130获批的希望也已落空，uniQure只能调整策略。uniQure表示，计划继续与FDA就III期临床研究进行沟通，并拟于2026年第二季度申请召开B类会议，进一步探讨潜在的研究设计方案。

但这一切都需要时间。而对亨廷顿病患者来说，时间恰恰是他们最稀缺的资源。

TONACEA

02

CGT遭遇拒批风暴

如果将视线拉宽，会发现AMT-130绝非孤例。

2026年2月，FDA拒绝Regenxbio用于治疗亨特综合征(MPS II)的基因疗法RGX-121，FDA公布的完整回复函(CRL)显示，其对RGX-121的质疑主要包括，患者群体定义不清，使用自然史对照组，以及用生物标志物作为替代终点。

RGX-121的临床试验纳入13名重度神经病变型患者。Regenxbio对患者的分类采用两种方式：基因分析或贝利婴幼儿发展量表认知评分。FDA认为这两种方法都存在问题，同一基因突变可能导致不同临床表现，而认知评分的阈值也缺乏共识。

“尽管我们原则上同意了该研究方案，但我们在你们的整个研发过程中都表达了担忧。”FDA在CRL中写道。

另一个争议点在于生物标志物。Regenxbio试图用硫酸乙酰肝素作为生物标志物，来替代临床疗效指标，但FDA并不认可。这让其他使用同类标志物的公司捏了一把汗。

比如，Denali Therapeutics开发的tividenofusp——一种用于治疗亨特综合征的酶替代疗法——本来预计2025年10月审批，但被推迟，目前估计在下个月得出审批结果;Ultrageny的罕见病基因疗法UX111，用于治疗A型圣菲利波综合征，该药物在2025年7月因CMC‍问题被FDA拒绝，目前已重新提交申请。

今年1月，FDA还第二次拒绝Atara的细胞疗法Ebvallo，理由是“疗效证据不充分”。

这款治疗EB病毒阳性移植后淋巴增殖性疾病的药物2022年已在欧盟获批，2025年首次赴美闯关时因CMC问题被拒。此后Atara将权益转让给Pierre Fabre，重新提交申请，最终还是被挡在门外。

STAT报道指出，有前FDA员工透露，2024年底，审查员认为Ebvallo的数据足够充分，唯一的问题是生产设施。如今却被认定为“不足以证明疗效”，他暗示这种前后态度的转变，与FDA领导层的更迭有关。

去年7月，FDA还以缺乏支持数据为由，拒绝批准Capricor Therapeutics用于治疗杜氏肌营养不良症(DMD)相关心肌病的细胞疗法deramiocel。Capricor首席执行官表示对FDA发出CRL的决定感到“惊讶”，并指出在被驳回之前，“审查进展顺利，没有出现重大问题。”

这一连串拒批背后，是FDA内部持续的动荡。

Marty Makary出任FDA局长后，力推多项加速审评和监管简化举措，同时核心部门迅速洗牌。过去一年，CDER经历了5任负责人，其中包括任期仅有一个多月的Richard Pazdur。

与此同时，CBER长期负责人Peter Marks也在2025年离职，他一直是推动细胞与基因疗法审批的核心推手。而接任CBER主任的Vinay Prasad对此前部分CGT审批的灵活和宽松，本身就持质疑，他的就任曾经引发业界对CGT前景的担忧。

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03

新的边界在哪里

事实证明，行业对于CGT前景的担忧并不无道理，近一年来FDA对CGT的监管一直在变。

2025年9月，FDA连发两份项CGT相关指南草案，其中包括《小群体细胞与基因治疗产品临床试验创新设计》。这份指南针对的是影响“小人群”(通常指罕见病)的CGT产品，系统梳理了六类创新试验设计方案，包括单臂试验、疾病进展模型、外部对照研究、适应性设计、贝叶斯设计以及主方案临床试验。

另外，FDA还探讨了CGT产品上市后研究数据的收集方法。由于CGT产品通常基于小规模临床数据获批，FDA在指南中明确上市后数据的收集方法，以验证长期安全性和有效性。

具体路径包括，使用真实世界证据;利用电子健康记录、医保索赔数据，追踪长期的临床效果;建立注册登记系统，追踪登记患者监测疗效持久性和恶性肿瘤风险;在传统临床试验中心之外进行分散式数据收集。核心逻辑是，上市前有限的证据，可以用上市后扎实的数据来平衡。

今年1月，FDA正式宣布对CGT产品的CMC要求采取灵活监管方式。

在临床开发阶段，进入II/III期试验前无需完全符合cGMP要求，允许在研发过程中逐步完善工艺验证和分析方法;商业质量标准方面，考虑到CGT针对的小人群难以通过大量生产批次建立传统放行标准，FDA将在BLA审评中酌情考虑产品放行标准的弹性，获批后若企业能证明产品质量稳定，还可申请修订放行标准;工艺验证方面，FDA明确“没有要求必须生产三个PPQ批次进行工艺验证”，而是会根据企业对工艺的整体理解来判断批次数量的合理性。

Marty Makary表示：“对于高度复杂且个性化的CGT产品，监管政策必须量身定制。”

从政策层面看，FDA确实在“松绑”，为CGT产品提供了更多灵活空间，但从执行层面却在收紧。

PinkSheet数据库显示，2026年初，FDA至少有56个新分子实体(NME)及新型生物制品处于审评阶段，而2023年-2025年，这个数字均超过60个。其中CBER仅有8个新型治疗性生物制品在审，较2025年初至少14个的数量近乎腰斩，同期CDER待审数量基本持平。

AMT-130的遭遇连同近期一连串拒批，或许标志着CGT“野蛮生长”时代的终结。FDA的新政确实为CGT打开了灵活监管的空间，但这并不意味着审评标准的放松，恰恰相反，其对临床证据的要求正在变得更严。

对于在研的CGT疗法来说，眼下的困境在于，政策红利看似诱人，监管的新边界尚未清晰。接下来的重点是，需要重新审视临床策略，在政策框架内摸清FDA的真实底线。

这轮监管重塑才刚刚开始。