近日，Ultragenyx Pharmaceutical宣布其在研AAV8基因疗法DTX301(avalotcagene ontaparvovec)在用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏症的III期Enh3ance研究中取得了积极结果。

按计划，该研究将继续进行至第二主要终点，评估治疗组和安慰剂交叉治疗组在接受DTX301治疗后经过64周随访期间治疗负担的减轻情况，包括血氨清除剂的使用和饮食管理。预计数据将于2027年上半年公布，DTX301有望成为全球首款获批的OTC缺乏症基因疗法。

DTX301(avalotcagene ontaparvovec)是一款在研AAV8型基因疗法，旨在通过单次静脉输注实现OTC的稳定表达和活性。临床前研究显示，该疗法可使尿乳清酸水平(血氨代谢标志物)恢复正常。DTX301已在美国和欧盟获得孤儿药资格认定，并在美国获得快速通道资格认定。

数据结果显示，在第36周，接受DTX301治疗的患者(n=18)与安慰剂组(n=19)相比，24小时血浆氨(AUC0-24)降低18%(p=0.018)，并在36周内将平均氨AUC0-24维持在正常范围内。基线期氨水平异常的患者中，89%(8/9)患者在接受治疗后迅速恢复并维持在正常范围内。

基线时，50%的DTX301治疗组患者和68%的安慰剂组患者的24小时血氨AUC水平正常，所有患者均接受清除剂药物和严格蛋白质摄入饮食控制的常规治疗。DTX301治疗组患者(n=18)在第6周时24小时血氨迅速降低，至第36周时与安慰剂组(n=19)相比降低了18%(p=0.018)。尽管治疗组患者在第36周时将血氨清除剂药物平均减少27%(n=18)，且蛋白质摄入量增加约13%，而安慰剂组无变化(n=19)，但治疗组患者的血氨水平基本维持在正常范围内。

在第24周评估时，OTC症状患者总体印象变化量表(PGIC)(共15例患者报告)显示，71%的治疗组患者症状显著改善(相当于+3分)，而安慰剂组为0%。在第24周，针对OTC缺乏症症状及OTC对日常生活影响的PGIC评估(共30例患者报告)均显示，64%的患者症状显著改善(43%)或中度改善(21%)，而安慰剂组仅19%为中度改善(无显著改善者)。

DTX301耐受性良好，安全性可接受，与既往1/2期安全性数据一致。最常见的治疗期间出现的不良事件为轻至中度一过性肝反应，经类固醇治疗得到控制。1例急性肝炎严重不良事件(SAE)经评估判定为治疗相关，经类固醇治疗后痊愈。未发生血栓性微血管病、背根神经节毒性、恶性肿瘤或其他复杂免疫反应相关的严重不良事件或不良事件。安慰剂组发生5次需住院治疗的高氨血症危象，导致1例死亡;而治疗组仅发生1次此类事件，无死亡。安慰剂组2例患者退出，其中1例因高氨血症危象死亡，另1例在交叉治疗前AAV8抗体转阳。DTX301组1例患者在第36周后因非临床原因退出。

"鉴于控制OTC缺乏症患者血氨水平的重要性及为此付出的努力，DTX301治疗组患者血氨水平的进一步降低证明了这种基因疗法的益处，以及直接针对该疾病根本病因进行治疗的价值，"Ultragenyx首席医学官Eric Crombez医学博士表示。"重要的是，随着部分患者开始减少替代通路药物的使用并放宽蛋白质限制饮食，血氨控制的改善效果得以维持。鉴于OTC缺乏症患者面临显著的医疗需求，他们始终面临不可预测且可能危及生命的严重高氨血症危象风险，我们对这些研究结果感到极为鼓舞。"